醯胺衍生物及感痛素(NOCICEPTIN)拮抗剂

摘要

本发明系关于一种式[1]化合物其中R2为选择性以羟基取代之低碳烷基、胺基等，环B为苯基，吩基等，E为单键，-O-，-S-等，环G为芳基，杂环基等，R5为卤原子，羟基，选择性由卤原子等取代之等低碳烷基，t为0或1至5之整数，当t为2至5之整数时，各个R5可相同或相异，m为0或1至8之整数及n为0或I至4之整数；及含有化合物[l’]作为活性成分之感痛素(nociceptin)拮抗剂。化合物[1’]因感痛素拮抗剂作用显示对剧痛如手术后疼痛等具有止痛效果。本发明亦关于某些醯胺衍生物包括化合物[1’]作为感痛素拮抗剂或止痛剂之用途。

主权项

1.一种抗拮感痛素(nociceptin)之医药组成物,包括式[1]醯胺衍生物或其医药可接受性盐作为活性成分:其中R1为氢原子、胺基、C1-4烷胺基或二-C1-4烷胺基;R2为氢原子、C1-6烷基或羟基-C1-4烷基;R3为氢原子;R4为氢原子、卤原子或C1-4烷基;环A为:R8为C1-4烷硫基;环B为苯基、吩基、喃基、咯基、咯啶基、唑基或环己烯基;X为氢原子、选择性经C1-4烷氧基取代之C1-4烷基、C2-4烯基、氰基或其中E为化学键、羰基、亚磺醯基、-O-、-S-、-NHCO-、-CH=CR6-或-NR7-;R6为氢原子或苯基,R7为氢原子、C1-4烷基或C1-4烷氧羰基;环G为R5为C1-6烷基、卤原子、硝基、羟基、氰基、卤基C1-4烷基、胺基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基,C1-4烷氧羰基、C1-4烷醯氧基-C1-4烷基、C1-4烷胺基、二-C1-4烷胺基、C1-4烷基磺醯基、羧基或苯基;t为0至2之整数;m为0至8之整数;及n为0至4之整数。2.如申请专利范围第1项之医药组成物,其中该环A为基;或其医药可接受性盐作为活性成分。3.如申请专利范围第1项之医药组成物,其中该环B为苯基及X为下式基其中E,环G,R5,t,m及n定义如申请专利范围第1项;或其医药可接受性盐作为活性成分。4.如申请专利范围第3项之医药组成物,其中环A为其中R8为C1-4烷硫基;或其医药可接受性盐作为活性成分。5.一种式[1']醯胺衍生物,其中R2,环B,E,环G,R5,t,m及n定义如申请专利范围第1项;或其医药可接受性盐。6.如申请专利范围第5项之醯胺衍生物,其中环B为苯基及R2为C1-6烷基,或其医药可接受性盐。7.如申请专利范围第6项之醯胺衍生物,其中胺基取代基系位于主干之4-位置,R2为取代于主干2位置之甲基,E为-O-及其中苯基之环B于2位置具有下式取代基其中环G,R5,t,m及n定义如申请专利范围第1项;或其医药可接受性盐。8.如申请专利范围第7项之醯胺衍生物,其系选自包括N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-乙基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(2,4-二氯苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-(2-苯氧甲基)醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-甲氧苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(3,5-二甲基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(3,4-二甲氧苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-硝基苯氧)甲基]醯胺,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(2,3-二甲氧苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(3-甲基苯氧)甲基]醯胺,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(3,5-二甲氧苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-氯苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-乙醯基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-羟苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-甲氧甲氧苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(3-甲氧苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-氰基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-甲基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-三氟甲基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(3-硝基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(2-硝基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-乙醯氧苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(2-甲氧苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-胺基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(3-氯苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-氟苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(3,4-二氯苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(2-氯苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-二甲基胺基苯氧)甲基]醯胺二盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-第三丁基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-(4-联苯基氧甲基)醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-异丙基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-硝基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-溴苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-丙基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(3-氟苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(3-三氟甲基苯氧)甲基]苄醯胺盐酸盐,4-[2-{N-(4-胺基-2-甲基-6-基)胺基甲醯基}基氧]酸甲酯盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-碘苯氧)甲基]醯胺,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-(3-啶基氧甲基)醯胺盐酸盐,4-[2-{(4-胺基-2-甲基-6-基)胺基甲醯基}基氧]酸酯盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(3-氰基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-甲烷磺醯基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(2-氯-4-乙基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-氯-3-甲基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(2-氯-4-甲基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-乙基苯氧)甲基]醯胺,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-氯-3-甲基苯氧)甲基]醯胺,乙酸4-[2-{(4-胺基-2-甲基-6-基)胺基甲醯基}氧基]酯盐酸盐,N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-羟甲基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐及N-(4-胺基-2-甲基-6-基)-2-[(4-乙基苯氧)甲基]醯胺盐酸盐单水合物;或其医药可接受性盐。9.一种式[1"]之醯胺衍生物,其中环A,R2,R5及t定义如申请专利范围第1项;或其医药可接受性盐。10.一种抗拮痛感素之医药组合物,包含如申请专利范围第5至9项中任一项之醯胺衍生物或其医药可接受性盐及医药可接受性载剂。11.一种止痛用之医药组合物,包含如申请专利范围第1至4项中任一项之医药组成物中所述之醯胺衍生物或申请专利范围第5至9项任一项之醯胺衍生物或其医药可接受性盐及一种医药可接受性载剂。