透明质蛋白受体拮抗剂

摘要

本发明揭示式(I)方化合物，其可作为透明蛋白受体拮抗剂并可用于治疗骨质疏松症：其中： R1为R7，或A-Co-4烷基、A-C2-4烯基、A-C2-4炔基、A- C3-4胺炔基、A-C1-14胺烷基、A-C3-4胺烯基、 A-C3-4胺炔基，视需要可被任何可能组合之一或多个R10或 R7取代； A为H、C3-6环烷基、Het或Ar； R7为-COR8、-COCR'2R9、-C(S)R8、-S(O)mOR、-S-(O)mNR'R"、-PO(OR')2-B(OR')2、-NO2、或四唑基；每个R8彼此独立地为-OR'、NR'R"、-NR'SO'2R'、-N-R'OR'或-RCR'2CO(O)R'； R9为-OR'-CN、-S(O)rR'、-S(O)mNR'2、-C(O)R'、-C(O)NR'2、或-CO2R'； R10为H、卤基、-OR11、-CN、-NR11、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2R'、-CONR'2、A-C0-6烷基-、A-C1-6氧烷基-、A-C2-6烯基-、A-C2-6炔基-、A-C0-6烷氧基-、A- C0-6烷胺基-、或A-C0-6烷基-S(O)r-； R11为R、-C(O)R、-C(O)NR'2、-C(O)OR'、-S(O)m- R'、或-S(O)mNR'2； R2为 W为-(CHRg)a-U-(CHRg)b-； U为不存在或为CO、CRg2、C(=CRg2)、S(O)k、O、 NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg2、CR2CRg(ORk)、C(O)- CRg2、CRg2C(O)、CONRiNRiCOOC(O)、C(O)O、C(S)O、 OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、 NRGNRg，NRgCRg2、NRgCRg2、CRg2O、OCRg2、C≡C或 CRg=CRg； G为NRe、S或O； Rg为H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；Rk为Rg、-C(O)Rg、或-C(O)ORf； Ri为H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、或被一至三个选自卤素、CN、NRg2、 ORg、SRg、CO2Rg、及CON(Rg)2的基团取代之C1-6烷基； Rf为H、C1-6烷基或Ar-C1-6烷基； Re为H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、或(CH2)kCO2Rg； Rb及Rc彼此独立地选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、 Het-C0-6烷基、或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、 S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2，或 Rb及Rc结合一起而形成五或六员的芳族或非芳族碳环或杂环，视需要至多被三个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、 S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、及CH2N(Rf)2之取代基取代；或亚甲二氧基； Q1、Q2、Q3及Q4为彼此独立的N或C-Ry，其条件是不超过一个的Q1、Q2、Q3及Q4为N； R'为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基； R"为R'-C(O)R'或-C(O)OR'； R"'为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、 NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、及CH2N(Rf)2；Ry为H、卤基、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、- CF3、CF3S(O)r-、CO2Rg、-CORg、或-CONR2，或视需要被卤基、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR"、-NO2、，-CF3、R'S-(O)r-、CO2Rg、-CORg或-CONRg2取代之C1-6烷基； a为0、1或2； b为0、1或2； k为0、1或2；m为1或2； r为0、1或2； S为0、1或2； u为0或1；且 V为0或1；或其药学上可被接受之盐类。

主权项

1.一种式(I)化合物, (I) 其中: R1为H;可经卤素取代之C1-6烷基;或可经CF3取代之苯 基C1-6烷基; R2为 其中Q1.Q2及Q3各为CH;或 其中Q1.Q2.Q3及Q4各为CRy;或 , 其中s为0,1或2; W为-CH2-或-CH2-CH2; R'为H或C1-6烷基; R"为H或C1-6烷基; Ry为H或C1-6烷基; Rg为H; u为0;且 v为0; 或其药学上可被接受之盐类。2.根据申请专利范 围第1项之化合物,其为: ()-8-[3-(2-啶基胺基)-1-丙氧基]-3-酮基-2,3,4,5-四 氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; ()-8-[3-(4-胺基-2-啶基胺基)-1-丙氧基]-3-酮基-2,3, 4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; ()-8-[3-[2-(1,4,5,6-四氢嘧啶基)胺基]-1-丙氧基]-3-酮 基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; ()-8-[2-[6-(甲胺基)啶基]乙氧基]-3-酮基-2,3,4,5-四 氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; ()-8-[2-[6-(甲胺基)啶-2-基]-1-乙氧基]-3-酮基-2,3,4 ,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; ()-8-[3-(4-胺基啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-2-甲基-3- 酮基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; ()-3-酮基-8-[3-(嘧啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-2,3,4,5-四 氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; (R)-8-[3-(4-胺基啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-3-酮基-2,3, 4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; ()-3-酮基-8-[3-[(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)胺基]-1-丙氧 基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; (S)-8-[3-(4-胺基啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-3-酮基-2,3, 4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; ()-8-[3-(2-咪唑-2-基胺基)-1-丙氧基]-2-甲基-3-酮 基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; ()-3-酮基-8-[3-(啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-2-(2,2,2-三 氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; ()-8-[3-(4,6-二甲基啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-2-甲基 -3-酮基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; ()-8-[3-(1,3-二庚因-2-基胺基)-1-丙氧基]-2-甲基-3- 酮基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; (S)-3-酮基-8-[3-(啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-2-(4-三氟 甲基基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; ()-3-酮基-8-[3-(4-甲基啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-2-(2 ,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; ()-3-酮基-8-[3-[N-(啶-2-基)-N-(甲基)胺基]-1-丙氧 基]-2-[4-(三氟甲基)基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚 因-4-醋酸; (S)-3-酮基-8-[3-(啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-2-(2,2,2-三 氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; (S)-8-[3-(4-甲基啶-2-基胺基)丙氧基]-3-酮基-2-(2,2, 2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; (S)-3-酮基-8-[3-(3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基胺基)-1-丙氧基 ]-2-[4-(三氟甲基)基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因 -4-醋酸; (S)-3-酮基-2-(2-苯基乙基)-8-[3-(啶-2-基胺基)-1-丙 氧基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; (S)-8-[2-[6-(甲胺基)啶-2-基]-1-乙氧基]-3-酮基-2-(2- 苯基乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; (S)-8-[2-[6-(甲胺基)啶-2-基]-1-乙氧基]-3-酮基-2-(2, 2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸; 或 (S)-8-[2-[6-(甲胺基)啶-2-基]-1-乙氧基]-3-酮基-2-[4- (三氟甲基)基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋 酸; 或其药学上可被接受之盐类。3.一种治疗其中v 3受体需要拮抗之疾病的医药组成物,其包括根 据申请专利范围第1项之化合物。4.一种治疗其中 v5受体需要拮抗之疾病的医药组成物,其包括 根据申请专利范围第1项之化合物。5.一种治疗骨 质疏松症之医药组成物,其包括根据申请专利范围 第1项之化合物。6.一种抑制血管形成之医药组成 物,其包括根据申请专利范围第1项之化合物。7.一 种抑制肿瘤成长或肿瘤转移之医药组成物,其包括 根据申请专利范围第1项之化合物。8.一种治疗动 脉硬化或血管再狭窄之医药组成物,其包括根据申 请专利范围第1项之化合物。9.一种治疗发炎之医 药组成物,其包括根据申请专利范围第1项之化合 物。10.一种式(II)之化合物, 其中: R1为H;可经卤素取代之C1-6烷基;或可经CF3取代之苯 基C1-6烷基; R2为 其中Q1.Q2及Q3各为CH;或 其中Q1.Q2.Q3及Q4各为CRy;或 ,其中s为0,1或2; W为-CH2-或-CH2-CH2; R'为H或C1-6烷基; R"为H或C1-6烷基; Ry为H或C1-6烷基; Rg为H; u为0;且 v为0; 或其药学上可被接受之盐类。11.根据申请专利范 围第10项之化合物,其为: ()-3-酮基-8-[3-(啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-2,3,4,5-四 氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸甲酯;或 ()-8-[3-(4-胺基啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-3-酮基-2,3, 4,5-四氢-1H-2-苯并庚因-4-醋酸乙酯; 或其药学上可被接受之盐类。12.一种式(III)之化 合物, 其中: R1为H;可经卤素取代之C1-6烷基;或可经CF3取代之苯 基C1-6烷基; Q1.Q2.Q3及Q4各为C-Ry; W为-CH2-或-CH2-CH2-; R'为H或C1-6烷基; R"为H或C1-6烷基; Ry为H或C1-6烷基; Rg为H; 或其药学上可被接受之盐类。13.一种制备根据申 请专利范围第1项式(I)化合物之方法,该方法包括 使式(IV)化合物与式(V)化合物反应: 其中R1及R2相同于式(I)之定义,将任何反应性的官 能基保护化,且L1为OH或卤基; 且随后去除任何保护的基团,且可形成药学上可被 接受之盐类。14.一种制备根据申请专利范围第1项 式(I)化合物之方法,该方法包括使式(IV)化合物与 式(VI)化合物反应: 其中R1.R'、R"、W、Q1.Q2.Q3及Q4相同于式(I)之定义,将 任何反应性的官能基保护化; 且随后去除任何保护的基团,且可形成药学上可被 接受之盐类。15.根据申请专利范围第1或2项之化 合物,其作为治疗v5受体需要拮抗之疾病状态 、v5受体需要拮抗之疾病状态、骨质疏松症 、血管再狭窄、发炎或抑制血管生成、肿瘤成长 或肿瘤转移之药物。