治疗哮喘、过敏和炎症的化合物和方法

摘要

本发明提供1,4－取代的哌嗪、1,4－取代的哌啶和1－取代的,4－亚烷基哌啶化合物。本发明的化合物是既有白细胞三烯抑制性能又有抗组胺能性能的双重作用分子。本发明的化合物可用于治疗可能与组胺和/或白细胞三烯成分有关的疾病,这些疾病优选包括哮喘、季节性和常年性过敏性鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、食物过敏、鲭中毒、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒、湿疹、类风湿性关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、血栓形成性病和中耳炎。还提供了通过给需要治疗的受治者施用有效量的能减轻哮喘和鼻炎的化合物而治疗哮喘和鼻炎的方法。

主权项

1.式I的化合物，及其几何异构体、对映体、非对映体、和药学上可 接受的盐：其中：X和X’独立地为H、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、三氟甲基 或-(Y’)_m’-W’； G和G’一起形成或D是-CH＝或＝N-； R¹和R²独立地为H或一起为-(CH₂)_n-，其中n等于0、1、2或3； m和m’独立地为0或1； Y和Y’是-L¹-或-L²-V(Z)_t-L³-，其中t是0或1； L¹是亚烷基、亚烯基、亚炔基，或者其中有一个或多个亚甲基被 -O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(Q)-或-N(R³)-代替的上述基团之一； L²是(a)亚烷基、亚烯基、亚炔基，或者其中有一个或多个亚甲基 被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(Q’)-或-N(R⁴)-代替的上述基团之 一，或是(b)-L⁴-C(O)-N(Q’)-或-L⁴(Q’)-，或是(c)一条直接键； L³是(a)亚烷基、亚烯基、亚炔基，或者其中有一个或多个亚甲基 被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(Q”)-或-N(R⁵)-代替的上述基团 之一，或是(b)一条直接键； L⁴是(a)亚烷基、亚烯基、亚炔基，或者其中有一个或多个亚甲基 被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(Q”)-或-N(R⁵)-代替的上述基团 之一，或是(b)一条直接键； V是(a)二价的芳基、二价的杂芳基或二价的饱和杂环，当t为0 时，或是(b)三价的芳基或三价的杂芳基，当t为1时； Q、Q’和Q”独立地为H、-AC(O)OR⁶或-AC(O)NR⁶R⁷； W和W’独立地为-N(OM)C(O)N(R⁸)R⁹、-N(R⁸)C(O)N(OM)R⁹、 -N(OM)C(O)R⁸、-C(O)NR⁸R⁹或-C(O)OR⁸，条件是至少W和W’中的一个是 -N(OM)C(O)N(R⁸)R⁹、-N(R⁸)C(O)N(OM)R⁹或-N(OM)C(O)R⁸； Z为A”N(OM’)C(O)N(R¹⁰)R¹¹、-A”N(R¹⁰)C(O)N(OM’)R¹¹、 -A”N(OM’)C(O)R¹¹、-A’C(O)N(OM’)R¹¹、-A’C(O)NR¹⁰R¹¹、-A’C(O)OR¹⁰、 卤素、CH₃、NR³R⁴、NR³C(O)R⁴、NO₂、CN、CF₃、S(O)₂NR³R⁴、S(O)₂R³、 SR³或S(O)R³。 A、A’和A”独立地为一条直接键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、基烷 基芳基、基芳基烷基或二基烷基芳基或者其中有一个或多个亚甲基被 -O-、-NH-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-代替和/或者有一个或多个亚甲基 被＝N-代替的上述基团之一； M和M’独立地为H、药学上可接受的阳离子或可通过代谢而裂解的 基团；而 R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立地为H、烷基、烯基、 炔基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基，或者其中有一个或多 个亚甲基被-O-、-NH-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-代替和/或者有一个或 多个亚甲基被＝N-代替的上述基团之一； 条件是：当有一个或多个亚甲基被-O-、-NH-、-S-、-S(O)-或 -S(O)₂-代替以及当有一个或多个亚甲基被＝N-代替时，除了与-S(O)-和 -S(O)₂-中的S相连的O之外，这种代替不会产生两个杂原子之间通过 共价键连接在一起的结果； 以及进一步的条件是：当m是0时，W不是-C(O)NR⁸R⁹或-C(O)OR⁸， 以及进一步的条件是：在取代基-AC(O)OR⁶中，当A是一条直接键 时，R⁶不是H。