6－链烯基－、6－链炔基－和6－环氧－EPOTHILONE衍生物,它们的制备方法和它们在药物制剂中的用途

摘要

本发明描述了通式(I)的新的6－链烯基和6－链炔基－epothilone衍生物,其中R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R^3b、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、A、Y、D、E、G、Y和Z具有在说明书中指明的含义。该新的化合物通过稳定所形成的微管(microtubuli)而与微管蛋白相互作用。它们能够以时相专一的方式影响细胞分裂,由此而发现其在治疗与细胞生长、分裂和/或增殖的需求相关的疾病或症状中的用途。因此该化合物适于治疗恶性肿瘤,例如,卵巢癌、胃癌、结肠癌、腺癌、乳癌、肺癌、头和颈癌、恶性黑素瘤、急性淋巴细胞和粒细胞白血病。另外,它们适于抗血管生成治疗和慢性炎性疾病(如牛皮癣、关节炎)的治疗。还描述了该化合物的使用方法和制备方法。

主权项

1.分子式I的epothilone化合物，其中R^1a、R^1b相同或不同，且代表氢；各自任选地被取代的C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₂芳基或C₇-C₂₀芳烷基；或者一起为-(CH₂)_m-基，其 中m＝1、2、3、4或5，或者-(CH₂)-O-(CH₂)-基； R^2a代表氢；各自任选地被取代的C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₂芳基或 C₇-C₂₀芳烷基；-(CH₂)_ra-C≡C-(CH₂)_pa-R^26a、 -(CH₂)_ra-C＝C-(CH₂)_pa-R^26a，R^2b代表-(CH₂)_rb-C≡C-(CH₂)_pb-R^26b、 -(CH₂)_rb-C＝C-(CH₂)_pb-R^26b，n为0至5， ra、rb相同或不同，且为0至4， pa、pb相同或不同，且为0至3， R^3a代表氢或各自任选地被取代的C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₂芳基 或C₇-C₂₀芳烷基， R^3b代表OH或OPG¹⁴，其中PG¹⁴是保护基， R¹⁴代表氢、OR^14a或Hal，其中R^14a是氢、SO₂-烷基、SO₂-芳 基或SO₂-芳烷基， R⁴代表氢；各自任选地被取代的C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₂芳基或 C₇-C₂₀芳烷基；Hal；OR²⁵；或CN； R²⁵代表氢或保护基PG⁵， R^26a、R^26b相同或不同，且代表氢；各自任选地被取代的C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₂芳基或C₇-C₂₀芳烷基；C₁-C₁₀酰基，或者，如果pa 或pb＞0，另外的基团OR²⁷， R²⁷代表氢或保护基PG⁶， R⁵代表氢；各自任选地被取代的C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₂芳基、 C₇-C₂₀芳烷基；或(CH₂)_s-T其中 s代表1、2、3或4， T代表OR²²或Hal， R²²代表氢或保护基PG⁴， R⁶、R⁷各自代表氢原子，或一起为另外的键或氧原子， G代表基团X＝CR⁸-或者二或三环芳基， R⁸代表氢；卤素；CN；或各自任选地被取代的C₁-C₂₀烷基、C₆-C₁₂芳基、C₇-C₂₀芳烷基， X代表氧原子、两个烷氧基OR²³、可以为直链或支链的C₂-C₁₀- 亚烷基-α，ω-二氧基、H/OR⁹或基团CR¹⁰R¹¹， 其中 R²³代表C₁-C₂₀烷基， R⁹代表氢或保护基PG^x， R¹⁰、R¹¹相同或不同，且代表氢；各自任选地被取代的 C₁-C₂₀烷基、C₆-C₁₂芳基或C₇-C₂₀芳烷基；或者R¹⁰和R¹¹与亚甲基碳原子相连一起代表5-至7-元碳环， D-E代表基团-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-， A-Y代表基团O-C(＝O)、O-CH₂、CH₂C(＝O)、NR²⁹-C(＝O)或 NR²⁹-SO₂， R²⁹代表氢或C₁-C₁₀烷基， Z代表氧原子或H/OR¹²， 其中 R¹²是氢或保护基PG^z， Hal代表卤素。