糖皮质激素受体调制剂

摘要

本发明提供式(I)的非甾族化合物,它们是甾族受体、具体为糖皮质激素受体的选择性调制剂(即激动剂和拮抗剂)。本发明也提供含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物的方法,以治疗需要糖皮质激素受体激动剂和/或拮抗剂疗法的动物。糖皮质激素受体调制剂可用于治疗诸如肥胖、糖尿病、炎症和其他下述疾病。本发明还提供用于制备这些化合物的中间体和方法。

主权项

1、式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或者所述化合物、异 构体或前体药物的药学上可接受的盐； 其中m是1或2； ---代表任选的键； A选自下组：D是CR₇、CR₇R₁₆、N、NR₇或O； E是C、CR₆或N； F是CR₄、CR₄R₅或O； G、H和I以及来自A环中的2个碳原子或来自B环中的2个碳原 子一起构成包含一个或更多N、O或S原子的5元杂环；其条件是每个 环至多有O和S之一； J、K、L和M以及来自B环中的2个碳原子一起构成包含一个或更 多N原子的6元杂环； X是a)不存在的、b)-CH₂-、c)-CH(OH)-或d)-C(O)-； R₁是a)-H、b)-Z-CF₃、c)-(C₁-C₆)烷基、d)-(C₂-C₆)烯基、e)-(C₂-C₆) 炔基、f)-CHO、g)-CH＝N-OR₁₂、h)-Z-C(O)OR₁₂、i)-Z-C(O)-NR₁₂R₁₃、j) -Z-C(O)-NR₁₂-Z-het、k)-Z-NR₁₂R₁₃、l)-Z-NR₁₂het、m)-Z-het、n)-Z-O-het、 o)-Z-芳基′、p)-Z-O-芳基′、q)-CHOH-芳基′或r)-C(O)-芳基′，其中取代 基o)至r)中的芳基′独立地被0、1或2个下列基团取代：-Z-OH、-Z-NR₁₂R₁₃、 -Z-NR₁₂-het、-C(O)NR₁₂R₁₃、-C(O)O(C₁-C₆)烷基、-C(O)OH、-C(O)-het、 -NR₁₂-C(O)-(C₁-C₆)烷基、-NR₁₂-C(O)-(C₂-C₆)烯基、-NR₁₂-C(O)-(C₂-C₆)炔 基、-NR₁₂-C(O)-Z-het、-CN、-Z-het、-O-(C₁-C₃)烷基-C(O)-NR₁₂R₁₃、-O- (C₁-C₃)烷基-C(O)O(C₁-C₆)烷基、-NR₁₂-Z-C(O)O(C₁-C₆)烷基、-N(Z- C(O)O(C₁-C₆)烷基)₂、-NR₁₂-Z-C(O)-NR₁₂R₁₃、-Z-NR₁₂-SO₂-R₁₃、 -NR₁₂-SO₂-het、-C(O)H、-Z-NR₁₂-Z-O(C₁-C₆)烷基、-Z-NR₁₂-Z-NR₁₂R₁₃、-Z- NR₁₂-(C₃-C₆)环烷基、-Z-N(Z-O(C₁-C₆)烷基)₂、-SO₂R₁₂、-SOR₁₂、-SR₁₂、 -SO₂NR₁₂R₁₃、-O-C(O)-(C₁-C₄)烷基、-O-SO₂-(C₁-C₄)烷基、-卤素或-CF₃； 每次出现的Z独立地是a)-(C₀-C₆)烷基、b)-(C₂-C₆)烯基或c)-(C₂-C₆) 炔基； R₂是a)-H、b)-卤素、c)-OH、d)被0或1个-OH取代的-(C₁-C₆)烷 基、e)-NR₁₂R₁₃、f)-Z-C(O)O(C₁-C₆)烷基、g)-Z-C(O)NR₁₂R₁₃、h)-O-(C₁-C₆) 烷基、i)-Z-O-C(O)-(C₁-C₆)烷基、j)-Z-O-(C₁-C₃)烷基-C(O)-NR₁₂R₁₃、k)- Z-O-(C₁-C₃)烷基-C(O)-O(C₁-C₆)烷基、l)-O-(C₂-C₆)烯基、m)-O-(C₂-C₆)炔 基、n)-O-Z-het、o)-COOH、p)-C(OH)R₁₂R₁₃或q)-Z-CN； R₃是a)-H，b)-(C₁-C₁₀)烷基，其中除连接碳原子以外的1或2个碳 原子可以任选地被1或2个独立地选自S、O和N的杂原子代替，并且 其中每个碳原子被0、1或2个R_y取代，c)被0、1或2个R_y取代的-(C₂-C₁₀) 烯基，d)-(C₂-C₁₀)炔基，其中除连接碳原子以外的1个碳原子可以任选地 被1个氧原子代替，并且其中每个碳原子被0、1或2个R_y取代，e) -CH＝C＝CH₂、f)-CN、g)-(C₃-C₆)环烷基、h)-Z-芳基、i)-Z-het、j)- C(O)O(C₁-C₆)烷基、k)-O(C₁-C₆)烷基、l)-Z-S-R₁₂、m)-Z-S(O)-R₁₂、n) -Z-S(O)₂-R₁₂、o)-CF₃、p)-NR₁₂O-(C₁-C₆)烷基或q)-CH₂OR_y； 其条件是若在C环的CR₂R₃(7位)与F部分(8位)之间存在双键， 则R₂和R₃中的一个是不存在的； 每次出现的R_y独立地是a)-OH、b)-卤素、c)-Z-CF₃、d)-Z-CF(C₁- C₃烷基)₂、e)-CN、f)-NR₁₂R₁₃、g)-(C₃-C₆)环烷基、h)-(C₃-C₆)环烯基、i) -(C₀-C₃)烷基-芳基、j)-het或k)-N₃； 或者R₂和R₃一起构成a)＝CHR₁₁、b)＝NOR₁₁、c)＝O、d)＝N-NR₁₂、 e)＝N-NR₁₂-C(O)-R₁₂、f)环氧乙烷基或g)1，3-二氧杂环戊-4-基； 每次出现的R₄和R₅独立地是a)-H、b)-CN、c)被0至3个卤素取代 的-(C₁-C₆)烷基、d)被0至3个卤素取代的-(C₂-C₆)烯基、e)被0至3个卤 素取代的-(C₂-C₆)炔基、f)被0至3个卤素取代的-O-(C₁-C₆)烷基、g)被0 至3个卤素取代的-O-(C₂-C₆)烯基、h)被0至3个卤素取代的-O-(C₂-C₆) 炔基、i)卤素、j)-OH、k)(C₃-C₆)环烷基或l)(C₃-C₆)环烯基； 或者R₄和R₅一起构成＝O； R₆是a)-H、b)-CN、c)被0至3个卤素取代的-(C₁-C₆)烷基、d)被0 至3个卤素取代的-(C₂-C₆)烯基、e)被0至3个卤素取代的-(C₂-C₆)炔基或 f)-OH； 每次出现的R₇和R₁₆独立地是a)-H、b)-卤素、c)-CN、d)被0至3 个卤素取代的-(C₁-C₆)烷基、e)被0至3个卤素取代的-(C₂-C₆)烯基或f)被 0至3个卤素取代的-(C₂-C₆)炔基；其条件是若D是NR₇，则R₇不是-CN或-卤素； 或者R₇和R₁₆一起构成＝O； 每次出现的R₈、R₉、R₁₄和R₁₅独立地是a)-H、b)-卤素、c)被0至3 个卤素取代的-(C₁-C₆)烷基、d)被0至3个卤素取代的-(C₂-C₆)烯基、e)被 0至3个卤素取代的-(C₂-C₆)炔基、f)-CN、g)-(C₃-C₆)环烷基、h)-(C₃-C₆) 环烯基、i)-OH、j)-O-(C₁-C₆)烷基、k)-O-(C₁-C₆)烯基、l)-O-(C₁-C₆)炔基、 m)-NR₁₂R₁₃、n)-C(O)OR₁₂或o)-C(O)NR₁₂R₁₃； 或者R₈和R₉一起在C环上构成＝O；其条件是若m是2，则仅有一 套R₈和R₉一起构成＝O； 或者R₁₄和R₁₅一起构成＝O；其条件是若R₁₄和R₁₅一起构成＝O，则 D不是CR₇，E不是C； R₁₀是a)-(C₁-C₁₀)烷基，被0至3个独立地选自-卤素、-OH和-N₃的 取代基取代，b)-(C₂-C₁₀)烯基，被0至3个独立地选自-卤素、-OH和-N₃的取代基取代，c)-(C₂-C₁₀)炔基，被0至3个独立地选自-卤素、-OH和 -N₃的取代基取代，d)-卤素、e)-Z-CN、f)-OH、g)-Z-het、h)-Z-NR₁₂R₁₃、 i)-Z-C(O)-het、j)-Z-C(O)-(C₁-C₆)烷基、k)-Z-C(O)-NR₁₂R₁₃、l)-Z-C(O)-NR₁₂-Z-CN、m)-Z-C(O)-NR₁₂-Z-het、n)-Z-C(O)-NR₁₂-Z-芳基、o)-Z-C(O)-NR₁₂-Z-NR₁₂R₁₃、p)-Z-C(O)-NR₁₂-Z-O(C₁-C₆)烷基、q)-(C₀-C₆)烷基 -C(O)OH、r)-Z-C(O)O(C₁-C₆)烷基、s)-Z-O-(C₀-C₆)烷基-het、t)-Z-O-(C₀-C₆) 烷基-芳基、u)被0至2个R_x取代的-Z-O-(C₁-C₆)烷基、v)-Z-O-(C₁-C₆)烷 基-CH(O)、w)-Z-O-(C₁-C₆)烷基-NR₁₂-het、x)-Z-O-Z-het-Z-het、y)-Z-O-Z-het-Z-NR₁₂R₁₃、z)-Z-O-Z-het-C(O)-het、a1)-Z-O-Z-C(O)-het、b1)-Z-O-Z-C(O)-het-het、c1)-Z-O-Z-C(O)-(C₁-C₆)烷基、d1)-Z-O-Z-C(S)-NR₁₂R₁₃、 e1)-Z-O-Z-C(O)-NR₁₂R₁₃、f1)-Z-O-Z-(C₁-C₃)烷基-C(O)-NR₁₂R₁₃、g1)-Z- O-Z-C(O)-O(C₁-C₆)烷基、h1)-Z-O-Z-C(O)-OH、i1)-Z-O-Z-C(O)-NR₁₂- O(C₁-C₆)烷基、j1)-Z-O-Z-C(O)-NR₁₂-OH、k1)-Z-O-Z-C(O)-NR₁₂-Z-NR₁₂R₁₃、l1)-Z-O-Z-C(O)-NR₁₂-Z-het、m1)-Z-O-Z-C(O)-NR₁₂-SO₂-(C₁-C₆) 烷基、n1)-Z-O-Z-C(＝NR₁₂)(NR₁₂R₁₃)、o1)-Z-O-Z-C(＝NOR₁₂)(NR₁₂R₁₃)、 p1)-Z-NR₁₂-C(O)-O-Z-NR₁₂R₁₃、q1)-Z-S-C(O)-NR₁₂R₁₃、r1)-Z-O-SO₂- (C₁-C₆)烷基、s1)-Z-O-SO₂-芳基、t1)-Z-O-SO₂-NR₁₂R₁₃、u1)-Z-O-SO₂-CF₃、 v1)-Z-NR₁₂C(O)OR₁₃或w1)-Z-NR₁₂C(O)R₁₃； 或者R₉和R₁₀一起在式A-5部分上构成a)＝O或b)＝NOR₁₂； R₁₁是a)-H、b)-(C₁-C₅)烷基、c)-(C₃-C₆)环烷基或d)-(C₀-C₃)烷基- 芳基； 每次出现的R₁₂和R₁₃独立地是a)-H，b)-(C₁-C₆)烷基，其中除连接 碳原子以外的1或2个碳原子可以任选地被1或2个独立地选自S、O和 N的杂原子代替，并且其中每个碳原子被0至6个卤素取代，c)被0至6 个卤素取代的-(C₂-C₆)烯基，或d)-(C₁-C₆)炔基，其中除连接碳原子以外 的1个碳原子可以任选地被1个氧原子代替，并且其中每个碳原子被0 至6个卤素取代； 或者R₁₂和R₁₃与N一起构成het； 或者R₆和R₁₄或R₁₅一起构成1，3-二氧杂环戊基； 芳基是a)被0至3个R_x取代的苯基、b)被0至3个R_x取代的萘基或 c)被0至3个R_x取代的联苯； het是含有一(1)至三(3)个杂原子的5-、6-或7-元饱和、部分饱和或 不饱和环，杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组；并且包括任意的 二环基团，其中任意上述杂环是与苯环或另一个杂环稠合的；氮可以是 被氧化的状态，得到N-氧化物的形式；并且被0至3个R_x取代； 每次出现的R_x独立地是a)-卤素、b)-OH、c)-(C₁-C₆)烷基、d)-(C₂-C₆) 烯基、e)-(C₂-C₆)炔基、f)-O(C₁-C₆)烷基、g)-O(C₂-C₆)烯基、h)-O(C₂-C₆) 炔基、i)-(C₀-C₆)烷基-NR₁₂R₁₃、j)-C-(O)-NR₁₂R₁₃、k)-Z-SO₂R₁₂、l)-Z-SOR₁₂、m)-Z-SR₁₂、n)-NR₁₂-SO₂R₁₃、o)-NR₁₂-C(O)-R₁₃、p)-NR₁₂-OR₁₃、 q)-SO₂-NR₁₂R₁₃、r)-CN、s)-CF₃、t)-C(O)(C₁-C₆)烷基、u)＝O、v)-Z-SO₂- 苯基或w)-Z-SO₂-het′； 芳基′是苯基、萘基或联苯； het′是含有一(1)至三(3)个杂原子的5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不 饱和环，杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组；包括任意的二环基 团，其中任意上述杂环是与苯环或另一个杂环稠合的； 其条件是： 1)X-R₁不是氢或甲基； 2)若R₉和R₁₀是A环上的取代基，则它们不是一-或二-甲氧基； 3)若R₂和R₃一起构成＝CHR₁₁或＝O，其中R₁₁是-O(C₁-C₆)烷基，则 -X-R₁不是(C₁-C₄)烷基； 4)若R₂和R₃一起构成＝O，且R₉是A环上的氢；或者若R₂是羟基， R₃是氢，且R₉是A环上的氢，则R₁₀不是A环2-位上的-O-(C₁-C₆)烷基 或-O-CH₂-苯基； 5)若X-R₁是(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基或(C₂-C₄)炔基，则R₉和R₁₀在 一起时不是一-羟基或＝O，包括其二醇形式； 6)若X不存在，则R₁不是含有直接与B环和C环接合处连接的、选 自N、O或S的杂原子的部分。