具生长激素释放特性之化合物

摘要

本发明揭示一种通式I之化合物其中n为0或1； m为1或2； P为0，1或2； A为其中R1为氢或C1-6-烷基，W为=0=S； B为其中R2为氢或C1-6-烷基，W为=0或=S； D为其中R3，R4，R5，R6，R7及R8独立地为氢或C1-6-烷基，其选择性地经由卤素，胺基，羟基或芳基进行取代；R5与R6，R6与R7，R5与R8或R7与R8选择性地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-其中i及j独立地为1或2且U为-0-，-S-或一个价键；M为-0-，-S-，-CH=CH-，，其选择性地以卤素，胺基，羟基，C1-6-烷基或 C1-6-烷氧基进行取代； O，r及t独立地为0，1，2，3或4； q及S独立地为0或1；且r+S+t为1，2，3或4； E为氢，其中L为氢，-OR9，-CONR9R10，C1-6-烷基，其选择性地经由羟基或C1-6-烷氧基进行取代，或L为其中R9及R10独立地为氢，C1-6-烷基或共同形成-(CH2)K-U'-(CH2)1-，其中k及1独立为1，2或3，且k+1为3，4，5或6，U'为-0-，-S-或一个价键；X为-N(R11)-，-0-或-S-V为-C(R12)=或-N=，Y为-C(R13)=或-N=，Z为-C(R14)=或-N=，R12，R13及R14独立地为氢，-COOR15，- CONR1617，-(CH2)VNR16R17，-(CH2)uOR15，卤素，羟基，分枝型或直线型C1-6-烷基，苯基，唑-5-基，5-甲基-(1，2，4)唑-3-基，R11，R15，R16及R17独立地为氢或分枝型或直线型C1-6-烷基，其选择性地经由芳基进行取代，且u及V独立地为0或1，2，3，4，5或6；K为氢或 R18>Q-(CH2)a-(CR2。R21)b-(CH2)d- R19其中R18，R19，R2O及R21独立地为氢，C1-6-烷基，其选择性地经由卤素，胺基，C1-6-烷基胺基，羟基或芳基进行取代；R18与R19，R18与R21，R19与R2。或R2。与R21选择性地形成-(CH2)k'-2-(C2)1，-，其中k'及l'独立地为1，2或3，且k'+1'为3，4，5或6， Z为-0-，-S-或一个价键；b为0或1； a及d独立地为0，1，2，3或4；且a+b为1至4；Q为>CR22-或>N-，其中R22为氢或C1-6-烷基，F为其中R23为 氢或C1-6-烷基，W"为=0或=S； G为氢，，其选择性地经由卤素，胺基，羟基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基进行取代； J为，其选择性地经由卤素，胺基，羟基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基进行取代； J为，其选择性地经由卤素，胺基，羟基，C1-6-烷基或c1-6-烷氧基进行取代；式I之化合物类在人类及动物可促进生长激素的释出。此特性可以被利用来促进食用动物的生长而更有效率地生产可食用肉类产品，在人类，则可用于增进苦于自然生长激素之正常分泌缺乏者之情况。本文亦揭示含有式I化合物类作为活性成份之生长促进组成物类，刺激生长激素释出的方法及此式I化合物类的用途。

主权项

1.一种通式I之化合物, 其中n为0或1;m为1;p为1;A为 或 其中R1为氢或C1-6-烷基,W为=0; 其条件为当n为1且A为一种二级醯胺或三级醯胺或 一种二级胺或三级胺时,B或F不为醯胺或胺; B为 其中R2为氢或C1-6-烷基,W'为=0; , E为氢, 其中L为-OR9,-CONR9R10,C1-6-烷基,其选择性地经由羟基 进行取代, 其中R9及R10独立地为氢或C1-6-烷基, X为-N(R11)-,-O-或-S-,V为-C(R12)=或-N=,Y为-C(R13)=或-N=,Z 为-C(R14)=或-N=, R12,R13及R14独立地为氢,-COOR15,-CONR16R17,C1-6-烷基或 苯基,R11,R15,R16及R17独立地为氢或C1-6-烷基,其选择 性地经由苯基进行取代; K为氢, 其中R23为氢,W"为=S; G为 J为 或其一药药上可接受的盐,及含有任何光学异构物 之式I化合物类,其为分离的,纯化的或部份地纯化 的光学异构物类或其消旋性混合物类的型式。2. 一种通式I之化合物, 其中n为0或1;m为1;p为1;A为 其中R1为氢或C1-6-烷基,W为=0; 其条件为当A包括一种二级醯胺或三级醯胺或一种 二级胺或三级胺时,B或F不包括一种二级醯胺或三 级醯胺或一种二级胺或三级胺; B为 其中R2为氢或C1-6-烷基,W'为=0; D为 E为氢, 其中L为-OR9,-CONR9R10,C1-6-烷基,其选择性地经由羟基 进行取代, 其中R9及R10独立地为氢或C1-6-烷基, X为-N(R11)-,-O-或-S-,V为-C(R12)=或-N=,Y为-C(R13)=或-N=,Z 为-C(R14)=或-N=, R12,R13及R14独立地为氢,-COOR15,-CONR16R17,C1-6-烷基或 苯基,R11,R15,R16及R17独立地为氢或C1-6-烷基,其选择 性地经由苯基进行取代; K为氢 F为 其中R23为氢,W"为=S; G为 J为 或其一医药上可接受的盐,及含有任何光学异构物 之式I化合物类,其为分离的,纯化的或部份地纯化 的光学异构物类或其消旋性混合物类的型式。3. 如申请专利范围第1或2项之式I化合物,其系选自包 括下列一群组之基团: (3R)啶-3-羧酸((1R,2E)-4-羟基甲基-1-(2-基)甲基-5- 苯基戊-2-烯基)醯胺, 3-胺基甲基-N-((1R,2E)-4-羟基甲基-1-2-基)甲基-5-苯 基戊-2-烯基)基醯胺, 啶-4-羧酸(1-{[1-(3-胺基甲醯基-[1,2,4]二唑-5-基) -2-(2-基)乙基]-N-甲基胺基甲醯基)-2-(2-基)乙基 )醯胺, 5-{(1R)-1-[(2R)-2-(啶-4-羰基胺基)-3-(2-基)丙醯基- N-甲基胺基]-2-(2-基)乙基}-[1,2,4]二唑-3-羧酸乙 基酯, 5-{1-[2-(3-胺基甲基醯基)-3-(2-基)丙醯基-N-甲基 胺基]-2-(2-基)乙基}-[1,2,4]二唑-3-羧酸乙基酯, 5-{(1R)-1-[(2R)-2-(3-胺基甲基醯基胺基)-3-(2-基) 丙醯胺基]-2-苯基乙基}-[1,2,4]二唑-3-羧酸乙基酯 ,或其三氟乙酸盐, 啶4-羧酸[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1,2,4)二唑-5-基)- 2-苯基乙基胺基甲醯基}-2-(2-基)乙基]醯胺, 3-胺基甲基-N-[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5- 基)-2-苯基乙基胺基甲醯基}-2-(2-基)乙基)基醯 胺, 4-胺基-4-甲基-戊-2-烯酸[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1,2,4] 二唑-5-基)-2-苯基乙基胺基甲醯基}-2-(2-基)乙 基]醯胺, (3R)-啶3-羧酸[(1R)-1-((1R)-1-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5- 基)-2-苯基乙基胺基甲醯基)-2-(2-基)乙基]醯胺, 3-胺基甲基-N-((1R,2E,4S)-4-胺基甲醯基-5-(2-基)-1-(2 -基)甲基戊-2-烯基)基醯胺, 啶-4-羧酸((1R,2E,4S)-4-胺基甲醯基-5-(2-基)-1-(2- 基)甲基戊-2-烯基)醯胺, N-((1R)-1-(((1R)-1-(((1S)-5-胺基-1-(二甲基胺基甲醯基) 戊基胺基甲醯基)-2-苯基乙氧基)甲基)-2-(2-基)乙 基)-3-胺基甲基基醯胺, N-((1R,4S)-4-(((1S)-5-胺基-1-(二甲基胺基甲醯基)戊基) 胺基甲醯基)-1-((2-基)甲基)-2-氧-5-苯基戊基)-3- 胺基甲基基醯胺, N-(1R,2R,4S)-4-(((1S)-5-胺基-1-(二甲基胺基甲醯基)戊 基)胺基甲醯基)-2-羟基-1-(2-基)甲基-5-苯基戊基) -3-胺基甲基基醯胺, 啶-3-羧酸((1R,2R,4S)-4-(((1S)-5-胺基-1-(二甲基-胺基 甲醯基)戊基)胺基甲醯基)-2-羟基-1-((2-基)甲基)- 5-苯基戊基)醯胺, 5-((1R)-1-(N-甲基-N-((2R)-3-(2-基)-2-(啶-4-基-羰基 胺基)丙醯基)胺基)-2-(2-基)乙基)-[1,2,4]二唑-3- 羧酸乙基酯, 5-((1R)-1-(N-((2R)-2-(3-胺基甲基醯基胺基)-3-(2-基 )丙醯基)-N-甲基胺基)-2-(2-基)乙基)-[1,2,4]二唑 -3-羧酸乙基酯, 5-((1R)-1-(N-((2R)-2-(3-胺基甲基醯基胺基)-3-(2-基 )丙醯基)-N-甲基胺基)-2-苯基乙基)-[1,3,4]二唑-2- 羧酸醯胺, (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯-酸{(1R)-1-[N-甲基-N-((1R)-1-( 3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-2-(2-基)-乙基)胺基甲 醯基]-2-(2-基)乙基}醯胺, 4-胺基-4-甲基戊-2-烯酸N-[(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3- 甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-2-(2-基)乙基]胺基甲醯 基)-2-(2-基)乙基]-N-甲基醯胺, (2E)-4-胺基-4-甲基戊-2-烯酸N-[(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1- (3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-2-(2-基)乙基)胺基甲 醯基}-2-(2-基)乙基]醯胺, 3-胺基甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((二甲基胺基甲醯基) 甲氧基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基胺基甲醯基)-2-(2- 基)乙基)-N-甲基基醯胺, 5-((1R)-1-(((2R)-2-(((2E)-4-胺基-4-甲基戊-2-烯醯基)甲 基胺基)-3-(2-基)丙醯基)甲基胺基)-2-苯基乙基)-[ 1,3,4]-二唑-2-羧酸醯胺, 啶-4-羧酸N-甲基-N-{1-(甲基-[1-(3-甲基-[1,2,4]二 唑-5-基)-2-(2-基)乙基]胺基甲醯基)-2-(2-基)乙 基)醯胺, 啶-4-羧酸N-{N-[甲基-N-[1-(3-甲基-[1,2,4]-二唑-5- 基)-2-(2-基)乙基]胺基甲醯基)-2-(2-基)乙基}醯 胺, 5-{1-[N-2-(啶-4-羰基胺基)-3-(2-基)丙醯基)-N-甲 基胺基]-2-(2-基)乙基}-[1,2,4]二唑-3-羧酸(2-丙 基)酯, 5-{1-[N-(2-(啶-4-羰基胺基)-3-(2-基)丙醯基)-N-甲 基胺基]-2-(2-基)乙基}-[1,2,4]二唑-3-羧酸,三氟 乙酸, 啶-4-羧酸(1-{N-[1-(3-甲基胺基甲醯基-[1,2,4]二 唑-5-基)-2-(2-基)乙基]-N-甲基胺基甲醯基}-2-(2- 基)乙基)醯胺, (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-基胺基甲醯 基-[1,2,4]二唑-5-基)-2-苯基乙基)-N-甲基-胺基甲 醯基]-2-(2-基)乙基}醯胺, (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-{(1R)-1-[N-((1R)-1-基-2, 5-二羟基戊基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-(2-基)乙基}- N-甲基醯胺, 3-胺基甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(2-羟基乙氧基甲基)-2- 苯基乙基]-N-甲基胺基甲醯基}-2-(2-基)乙基)-N-甲 基基醯胺, 啶-4-羧酸((1R,2E)-4-羟基甲基-5-(2-基)-1-((2-基 )甲基)戊-2-烯基)醯胺, 啶-4-羧酸((1R)-2-(2-基)-1-((1R)-2-(2-基)-1-(1-苯 基乙基-1H-四唑-5-基)乙基胺基甲醯基)乙基)醯胺, 啶-4-羧酸N-甲基-N-((1R)-2-(2-基)-1-((1R)2-(2-基) -1-硫胺基甲醯基乙基胺基甲醯基)乙基)醯胺, 啶-4-羧酸((1R)-1-((1R)-1-(4-胺基甲醯基-5-苯基-1,3- 唑-2-基)-2-(2-基)乙基胺基甲醯基)-2-(2-基)乙 基)醯胺, (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-甲基胺基甲醯 基-[1,2,4]二唑-5-基)-2-苯基乙基)-N-甲基-胺基甲 醯基)-2-(2-基)乙基}醯胺, (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-二甲基胺基甲 醯基-[1,2,4]二唑-5-基)-2-苯基乙基)-N-甲基-胺基 甲醯基)-2-(2-基)乙基}醯胺, (2E)-5-胺基-5-甲基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-羟基乙氧基 甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基胺基甲醯基)-2-(2-基)乙 基)-N-甲基己-2-烯酸醯胺, (2E)-5-胺基-5-甲基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-羟基-2-甲基 丙氧基甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基胺基甲醯基)-2-(2- 基)乙基)-N-甲基己-2-烯酸, 或其一医药上可接受的盐,及所有可能的光学异构 物,其为分离的,纯化的或部份地纯化的光学异构 物类或其消旋性混合物类的型式。4.一种下列通 式之化合物, 其中D,G及J具有在申请专利范围第1项中的定义; 或其一医药上可接受的盐,及含有任何光学异构物 之式I化合物类,其为分离的,纯化的或部份地纯化 的光学异构物类或其消旋性混合物类的型式。5. 一种下列通式之化合物, 其中D,J,R1,G及R12具有在申请专利范围第1项中的定 义; 或其一医药上可接受的盐,及含有任何光学异构物 之式I化合物类,其为分离的,纯化的或部份地纯化 的光学异构物类或其消旋性混合物类的型式。6. 一种下列通式之化合物, 其中D,R2,J,R1,G,R9,R10及p具有在申请专利范围第1项 中的定义; 或其一医药上可接受的盐,及含有任何光学异构物 之式I化合物类,其为分离的,纯化的或部份地纯化 的光学异构物类或其消旋性混合物类的型式。7. 一种下列通式之化合物, 其中D,R2,J,R1,G及p具有在申请专利范围第1项中的定 义; 或其一医药上可接受的盐,及含有任何光学异构物 之式I化合物类,其为分离的,纯化的或部份地纯化 的光学异构物类或其消旋性混合物类的型式。8. 一种下列通式之化合物, 其中D,R2,J,R1,G及p具有在申请专利范围第1项中的定 义; 或其一医药上可接受的盐,及含有任何光学异构物 之式I化合物类,其为分离的,纯化的或部份地纯化 的光学异构物类或其消旋性混合物类的型式。9. 一种下列通式之化合物, 其中D,R2,J,R1,G及p具有在申请专利范围第1项中的定 义; 或其一医药上可接受的盐,及含有任何光学异构物 之式I化合物类,其为分离的,纯化的或部份地纯化 的光学异构物类或其消旋性混合物类的型式。10. 一种用于刺激生长激素自脑下腺释放之医药组成 物,其包括根据申请专利范围第1至9项中任一项之 通式I化合物或其医药上可接受的盐作为活性成分 ,以及一医药上可接受的载剂或稀释剂。11.根据申 请专利范围第10项之医药组成物,其为一单位剂量 形式,包括自约10至约200毫克之通式I化合物或其医 药上可接受的盐。12.根据申请专利范围第1至9项 中任一项之通式I化合物或其医药上可接受的盐, 其系用于制备一供刺激生长激素自脑下腺释出之 医药品。13.根据申请专利范围第1至9项中任一项 之通式I化合物或其医药上可接受的盐,其系用于 制备一供施用至动物以增加其生长速率及份量,增 加畜奶及羊毛的生产,或治疗失调情况之医药品。