抑制VLA－4介导的白细胞粘着的多环化合物

摘要

本发明公开了结合VLA－4的化合物。其中一些化合物还能抑制白细胞粘着,特别是VLA－4介导的白细胞粘着。本发明化合物可用于治疗哺乳动物患者例如人中的炎性疾病,诸如哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS－痴呆、糖尿病、炎性肠病、类风湿关节炎、组织移植、肿瘤转移和心肌缺血。本发明化合物还可用于治疗类性脑病诸如多发性硬化。

主权项

1.式I化合物及其可药用盐：其中环A是多环桥连环烷基、多环桥连环烯基或多环桥连杂环基，条 件是所述多环桥连杂环基不含有内酰胺，并且其中所述多环桥连环烷 基、多环桥连环烯基或多环桥连杂环基在其可取代的任意环原子上 可任选地被选自下列的1-3个取代基取代：烷基、取代的烷基、烷 氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、 氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨 基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代 的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、 硝基、氧代基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷 基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳 基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代的杂环基、环烷 基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫 基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫 基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代 的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、 杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基 氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)₂-烷基、-OS(O)₂-取代的烷基、- OS(O)₂-芳基、-OS(O)₂-取代的芳基、-OS(O)₂-杂芳基、-OS(O)₂-取 代的杂芳基、-OS(O)₂-杂环基、-OS(O)₂-取代的杂环基、 -OSO₂-NRR，其中各个R彼此独立地是氢或烷基；-NRS(O)₂-烷基、- NRS(O)₂-取代的烷基、-NRS(O)₂-芳基、-NRS(O)₂-取代的芳基、- NRS(O)₂-杂芳基、-NRS(O)₂-取代的杂芳基、-NRS(O)₂-杂环基、- NRS(O)₂-取代的杂环基、-NRS(O)₂-NR-烷基、-NRS(O)₂-NR-取代的 烷基、-NRS(O)₂-NR-芳基、-NRS(O)₂-NR-取代的芳基、-NRS(O)₂- NR-杂芳基、-NRS(O)₂-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)₂-NR-杂环基、- NRS(O)₂-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)₂-R’]₂和 -N[S(O)₂-NR’]₂，其中各个R’彼此独立地选自烷基、取代的烷基、 芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环 基；单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳 基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单和二 -取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单-和二-取代的杂环 基氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自 烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、 杂环基和取代的杂环基；带有被常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰 基等保护的氨基的取代烷基；或者被下列基团取代的烷基/取代烷 基：-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-链烯基、-SO₂-取代的链 烯基、-SO₂-环烷基、-SO₂-取代的环烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-取代 的芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂-取代的杂芳基、-SO₂-杂环基、-SO₂- 取代的杂环基和-SO₂NRR，其中R是氢或烷基； R¹选自下列基团： (a)-(CH₂)_x-Ar-R⁵，其中R⁵选自-O-Z-NR⁶R^6’和-O-Z-R⁷，其中R⁶和R^6’独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、 杂环、取代的杂环基，或R⁶和R^6’相连形成一个杂环或取代杂环，R⁷选自杂环和取代杂环基，并且Z选自-C(O)-和-SO₂-， Ar是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基， x是1-4的整数； (b)Ar¹-Ar²-C_1-10烷基-、Ar¹-Ar²-C_2-10链烯基-和Ar¹-Ar²-C_2-10炔 基-，其中Ar¹和Ar²独立地为芳基或杂芳基，它们各自可任选地被1 -4个独立地选自R^b的取代基取代；烷基、链烯基和炔基可任选地 被1-4个独立地选自R^a的取代基取代； R²选自氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、芳基、芳基C_1-10烷基、杂芳基、和杂芳基C_1-10烷基，其中烷基、链烯基和炔基可任 选地被1-4个选自R^a的取代基取代，并且芳基和杂芳基可任选地被 1-4个独立地选自R^b的取代基取代； R³选自氢、任选地被1-4个独立地选自R^a的取代基取代的C_1-10烷 基、和任选地被1-4个独立地选自R^b的取代基取代的Cy； R^a选自Cy、-OR⁴、-NO₂、卤素、-S(O)_mR^d、-SR^d、-S(O)₂OR^d、 -S(O)_mNR^dR^e、-NR^dR^e、-O(CR^fR^g)_nNR^dR^e、-C(O)R^d、-CO₂R^d、 -CO₂(CR^fR^g)_nCONR^dR^e、-OC(O)R^d、-CN、-C(O)NR^dR^e、-NR^dC(O)R^e、 OC(O)NR^dR^e、-NR^dC(O)OR^e、-NR^dC(O)NR^dR^e、-CR^d(N-OR^e)、CF₃和 -OCF₃；其中Cy可任选地被1-4个独立地选自R^c的取代基取代； R^b选自R^a、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、芳基C_1-10烷基、杂 芳基C_1-10烷基，其中所述烷基、链烯基、芳基、杂芳基可任选地被 独立地选自R^c的取代基取代； R^c选自卤素、氨基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、芳基、芳基 C_1-4烷基、羟基、CF₃和芳氧基； R^d和R^e彼此独立地选自氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、 Cy和Cy-C_1-10烷基，其中所述烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1- 4个独立地选自R^c的取代基取代；或者R^d和R^e与它们所连接的原子一 起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元 杂环； R^f和R^g彼此独立地选自氢、C_1-10烷基、Cy和Cy-C_1-10烷基；或者 R^f和R^g与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫 和氮的另外的杂原子的5-7元杂环； R^h选自氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、氰基、芳基、芳 基C_1-10烷基、杂芳基、杂芳基C_1-10烷基、或-SO₂Rⁱ；其中所述烷基、 链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自R^a的取代基取代；且所 述芳基和杂芳基可任选地被1-4个独立地选自R^b的取代基取代； Rⁱ选自C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、和芳基；其中所述烷 基、链烯基、炔基和芳基可任选被1-4个独立地选自R^c的取代基取 代； Cy是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基； X¹选自-C(O)OR^d、-P(O)(OR^d)(OR^e)、-P(O)(R^d)(OR^e)-、 S(O)_mOR^d、-C(O)NR^dR^h、和-5-四唑基； m是1-2的整数； n是1-10的整数。