二环杂环,含这些化合物的药物组合物,及其制备方法

摘要

本发明涉及其中R_a－R_d、A－D和X如权利要求1－8所定义的通式(I)的二环杂环化合物、互变异构体、立体异构体及其盐,尤其是涉及其含具有有价值的药理学特性的无机酸或有机酸或碱的生理上可接受的盐,该药理学特性特别是指对酪氨酸激酶所介导的信号转导的抑制作用;涉及它们用于治疗疾病的用途,尤其是肿瘤疾病、肺和呼吸道疾病;以及涉及其制备方法。

主权项

1.具有下列通式I的二环杂环、互变异构体、立体异构体及其盐，其中 R_a表示氢原子或C_1-4-烷基， R_b表示苯基、苄基或1-苯乙基，其中在每种情况下苯核可以被R₁-R₃基团取代，其中 R₁和R₂，可以相同或不同，分别代表H、F、Cl、Br或I原子， C_1-4-烷基、羟基、C_1-4-烷氧基、C_3-6-环烷基、C_4-6-环烷氧基、C_2-5- 链烯基、或C_2-5-炔基， 芳香基、芳氧基、芳甲基、或芳甲氧基， C_3-5-链烯氧基、C_3-5-炔氧基，其中不饱和部分可以不与氧原子相连， C_1-4-烷基氧硫基、C_1-4-烷基亚硫酰基、C_1-4-烷基磺酰基、C_1-4-烷基磺 酰氧基、三氟甲基氧硫基、三氟甲基亚硫酰基或三氟甲基磺酰基， 被1-3个氟原子取代的甲基或甲氧基， 被1-5个氟原子取代的乙基或乙氧基， 可被或不被一个或两个C_1-4-烷基取代的氰基或硝基或氨基，其中取 代基可以相同或不同， 或如果R₁与R₂其中与相邻的碳原子结合，则它们均表示 -CH＝CH-CH＝CH、-CH＝CH-NH、或-CH＝N-NH基团，以及 R₃表示H、F、Cl、或Br原子， C_1-4烷基、三氟甲基或C_1-4-烷氧基， R_c和R_d，可以相同或不同，它们分别表示H、F或Cl、原子，可甲氧 基或者可被或不被甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、哌啶子基 或吗啉代基团取代的甲基， X表示被氰基或氮原子取代的次甲基， A表示-O-C_1-6-亚烷基、-O-C_4-7-环亚烷基、-O-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基、 -O-C_4-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基或-O-C_1-3-亚烷基-C_3-2-环亚烷基-C_1-3-亚烷基，其 中每一情况中的上述基团的氧原子与二环杂芳环相连， 被R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4烷基取代的-O-C_1-6-亚烷基，其中R₆如下所 述，且每一情况中的上述-O-C_1-6亚烷基与二环杂芳环相连， 从2位起被羟基、C_1-4-烷氧基、氨基、C_1-4-烷基氨基、二(C_1-4-烷基)-氨 基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或4-(C_1-4-烷基)-哌嗪基取代的- O-C_2-6-亚烷基，且每一情况中的上述-O-C_2-6-亚烷基的氧原子与二环杂芳环相 连， -C_1-6-亚烷基， -NR₄-C_1-6-亚烷基、-NR₄-C_3-7环亚烷基、-NR₄-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基、 -NR₄-C_3-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基或-NR₄-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷 基，其中每一情况中的上述基团的-NR₄-部分与二环杂芳环相连，和 R₄表示氢原子或C_1-4-烷基， 氧原子，它与基团B的碳原子相连，或 NR₄基团，后者与基团B的碳原子相连，R₄如下所述， B表示R₆O-CO-亚烷基-NR₅、(R₇O-PO-OR₈)-亚烷基-NR₅或(R₇O-PO-R₉)- 亚烷基-NR₅基团，其中每一情况中亚烷基部分，为直链且含1-6个碳原子， 它另外可被一个或两个C_1-2-烷基或R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中 R₅表示H原子， 可被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)或(R₇O-PO-R₉)基团取代的C_1-4-烷基， 从2位起被羟基、C_1-4-烷氧基、氨基、C_1-4-烷基氨基或二-(C_1-4-烷基)- 氨基基团或者被4-7-元的亚烷基氨基基团取代的C_2-4-烷基，其中每一情况中 的上述6-7-元的亚烷基氨基基团中，4位的亚甲基可被氧原子或硫原子、亚 硫酰基、磺酰基、亚氨基或N-(C_1-4-烷基)-亚氨基替代， C_3-7-环烷基或C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基， R₆、R₇和R₈，可以相同或不同，每一情况均表示H原子， 从2位起被羟基、C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4-烷基氨基或二-(C_1-4-烷基)- 氨基基团或者被4-7-元的亚烷基氨基基团取代的C_1-8-烷基，其中每一情况中 的上述6-7-元亚烷基氨基基团中，4位的亚甲基可被氧原子或硫原子、亚硫 酰基、磺酰基、亚氨基或N-(C_1-4烷基)-亚氨基替代， 可被或不被1个或2个甲基取代的C_4-7环烷基， C_3-5-链烯基或C_3-5-炔基，其中不饱和部分不可与氧原子相连， C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、芳基-C_1-4-烷基或R_gCO-O-(R_eCR_f)基团，其中 R_e和R_f，可以相同或不同，每一情况中表示H原子或C_1-4-烷基，和 R_g表示C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基、C_1-4-烷氧基、或C_5-7-环烷氧基， 以及R₉表示C_1-4-烷基、芳基或芳基-C_1-4-烷基， 被R₆O-CO-、(R₇O-PO-OR₈)、(R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二- (R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的 4-7-元亚烷基亚氨基，其中R₆-R₉如前所述， 被二个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基或被R₆OCO基团和R₆O-CO-C_1-4- 烷基取代的4-7-元亚烷基亚氨基，其中R₆如前所述， 哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R₁₀取代且另外在环碳原子上被R₆O-CO-、 (R₇O-PO-OR₈)、(R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、 (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述， 和 R₁₀表示H原子、C_1-4-烷基、甲酰基、C_1-4-烷基羰基或C_1-4-烷基磺酰基， 哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R₁₀取代且另外在环碳原子上被两个 R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被R₆O-CO基团和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代， 其中R₆和R₁₀如前所述， 哌嗪基或高哌嗪基，每一情况中其在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二- (R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代， 其中R₆-R₉如前所述， 哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4- 烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，且另外在环碳 原子上被一个或两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-4-烷基、或者被R₆O-CO基团和 R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述， 吗啉代或高吗啉代，每一情况中它在4位被R₆O-CO-、(R₇O-PO-OR₈)、 (R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4- 烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述， 吗啉代或高吗啉代，它被两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被 R₆O-CO基团和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述， 在1位被R₁₀基团取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中上述 5-7-元环在每一情况中在碳原子上另外被R₆O-CO-、(R₇O-PO-OR₈)、 (R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基 或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₁₀如前所述， 在1位被R₁₀基团取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中在每 一情况中的上述5-7-元环在碳原子上另外被两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷 基或者被R₆O-CO基团和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆和R₁₀如前所述， 在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4- 烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其 中R₆-R₉如前所述， 在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4- 烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其 中每一情况中的上述5-7-元环在碳原子上另外被一个或两个R₆O-CO-或 R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被R₆O-CO基团和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆- R₉如前所述， 可被1-4个C_1-2-烷基取代的2-氧代-吗啉代基团， 在4位被H原子、C_1-4-烷基、R₆O-CO-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷 基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的2-氧代-吗啉基，其中R₆-R₉如前所述，且 每一情况中的上述2-氧代-吗啉基与基团A的碳原子相连， R₁₁NR₅基团，其中R₅如前所述，且 R₁₁表示可被或不被一个或两个甲基取代的2-氧代-四氢呋喃-3-基、 2-氧代-四氢呋喃-4-基、2-氧代-四氢吡喃-3-基、2-氧代-四氢吡喃-4-基或2- 氧代-四氢吡喃-5-基， 或者A和B都表示H、F或Cl原子， C_1-6-烷氧基， 从2位起被羟基、C_1-4-烷氧基、氨基、C_1-4-烷基氨基、二(C_1-4-烷基)-氨 基、吡咯烷基、哌啶子基、六氢1-氮杂基、吗啉代、高吗啉代、哌嗪基、 4-(C_1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基、4-(C_1-4-烷基)-高哌嗪基或1-咪唑基取代的 C_2-6-烷氧基， 被吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基取代的C_1-4-烷氧基，在1位被R₁₀取代，其中R₁₀如前所述， 被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)或(R₇O-PO-R₉)基团取代的C_1-6-烷氧基，其中 R₆-R₉如前所述， C_3-7-环烷氧基或C_3-7-环烷基-C_1-4-烷氧基， 氨基、C_1-4烷基氨基、二-(C_1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氢 1-氮杂基、吗啉代、高吗啉代、哌嗪基、4-(C_1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基 或4-(C_1-4-烷基)-高哌嗪基基团， 可被一个或两个甲基取代的2-氧代-吗啉代基团， C表示-O-C_1-6-亚-烷基、-O-C_4-7-环亚烷基、-O-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基、 -O-C_4-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基或-O-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基，其 中每一情况中的上述基团中的氧原子与二环杂芳环相连， -O-C_1-6-亚烷基，它被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前 所述，且每一情况中的上述-O-C_1-6-亚烷基基团中的氧原子与二环杂芳环相 连， -O-C_2-6-亚烷基，它从2位被羟基、C_1-4-烷氧基、氨基、C_1-4-烷基氨基、 二(C_1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或4-(C_1-4-烷基)- 哌嗪基基团取代，且每一情况中的上述-O-C_2-6-亚烷基基团中的氧原子与二环 杂芳环相连， -C_1-6-亚烷基， -NR₄-C_1-6-亚烷基、-NR₄-C_3-7-环亚烷基、-NR₄-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基、 -NR₄-C_3-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基或-NR₄-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷 基，其中每一情况中的上述基团中的NR₄部分与二环杂芳环相连，R₄如前所 述， 氧原子，它与基团D的碳原子相连， NR₄基团，后者与基团D的碳原子相连，R₄如前所定义， D表示R₆O-CO-亚烷基-NR₅、(R₇O-PO-OR₈)-亚烷基-NR₅或(R₇O-PO-R₉)- 亚烷基-NR₅，其中每一情况中，呈直链且含1-6个碳原子的亚烷基部分可 另外被一个或两个C_1-2烷基或者被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2烷基取代，其中 R₅-R₉如前所述， 4-7-元亚烷基亚氨基，它被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)、(R₇O-PO-R₉)、 R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O- PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述， 4-7-元亚烷基亚氨基，它被两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被 R₆OCO和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述， 哌嗪基或高哌嗪基基团，它在4位被R₁₀基团取代，且在环碳原子上另 外被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)、(R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O- CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中 R₆-R₁₀如前所述， 哌嗪基或高哌嗪基基团，它在4位被R₁₀基团取代，且在环碳原子上另 外被两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被R₆O-CO和R₆O-CO-C_1-4-烷基 取代，其中R₆和R₁₀如前所述， 哌嗪基或高哌嗪基基团，每一情况中它在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二 -(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代， 其中R₆-R₉如前所述， 在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4- 烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的哌嗪基或高哌嗪基基团，且在环碳原子 上另外被一个或两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被R₆O-CO基团和 R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述， 吗啉代或高吗啉代基团，每一情况中它被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)、 (R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4- 烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述， 吗啉代或高吗啉代基团，它被两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被 R₆OCO和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述， 在1位被R₁₀基团取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中每一 情况中的上述5-7-元环在碳原子上另外被R₆O-CO-、(R₇O-PO-OR₈)、 (R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基 或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₁₀如前所述， 在1位被R₁₀基团取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中上述 5-7-元环在每一情况中在碳原子上另外被两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基 或者被R₆O-CO基团和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆和R₁₀如前所述， 在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4- 烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其 中R₆-R₉如前所述， 在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4- 烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其 中上述5-7-元环在每一情况中在碳原子上另外被一个或两个R₆O-CO-或 R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被R₆O-CO基团和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆- R₉如前所述， 可被1-4个C_1-2-烷基取代的2-氧代-吗啉代基团， 在4位被H原子、C_1-4-烷基、R₆O-CO-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷 基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的2-氧代-吗啉基，其中R₆-R₉如前所述，且 每一情况中的上述2-氧代-吗啉基与基团C的碳原子相连， R₁₁NR₅基团，其中R₅和R₁₁如前所述，或 C和D都表示H、F或Cl原子， C_1-6-烷氧基， 从2位起被羟基、C_1-4-烷氧基、氨基、C_1-4-烷基氨基、二(C_1-4-烷基)-氨 基、吡咯烷基、哌啶子基、六氢1-氮杂基、吗啉代、高吗啉代、哌嗪基、 4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、高哌嗪基、4-(C_1-4-烷基)-高哌嗪基或1-咪唑基取代的 C_2-6-烷氧基， 被吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基取代的C_1-4-烷氧基，在1位被R₁₀取代，其中R₁₀如前所述， 被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)或(R₇O-PO-R₉)基团取代的C_1-6-烷氧基，其中 R₆-R₉如前所述， C_3-7-环烷氧基或C_3-7-环烷基-C_1-4-烷氧基， 氨基、C_1-4-烷基氨基、二-(C_1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氢 1-氮杂基、吗啉代、高吗啉代、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、高哌嗪基 或4-(C_1-4-烷基)-高哌嗪基基团， 可被一个或两个甲基取代的2-氧代-吗啉代基团， 条件是基团B或D或A与B一起或C与D一起的至少一种含有取代 的或不取代的2-氧代-吗啉基、(R₇O-PO-OR₈)或(R₇O-PO-R₉)基团，或者 基团B或D的至少一种含有取代的或不取代的2-氧代-四氢呋喃-3-基、 2-氧代-四氢呋喃-4-基、2-氧代-四氢吡喃-3-基、2-氧代-四氢吡喃-4-基或2- 氧代-四氢吡喃-5-基，或者 基团A、B、C或D或A与B一起或C与D一起的至少一种含有R₆O-CO基团，且基团A、B、C或D或A与B一起或C与D一起的至少一种含有 伯、仲或叔氨基官能团，其中这种氨基官能团的氮原子不与芳族基的碳原子 相连， 而对于上述基团定义中所述的芳基部分是指苯基，该苯基在每一情况中 可被R₁₂单取代，被R₁₃单、双或三取代，或被R₁₂单取代，以及另外被R₁₂单或双取代，其中取代基可以相同或不同，和 R₁₂表示氰基、羧基、C_1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-4-烷基氨基 羰基、二-(C_1-4-烷基)-氨基羰基、C_1-4-烷基氧硫基、C_1-4-烷基亚硫酰基、C_1-4- 烷基磺酰基、羟基、C_1-4烷基磺酰氧基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C_1-4-烷 基氨基、二-(C_1-4-烷基)-氨基、C_1-4-烷基羰基氨基、N-(C_1-4-烷基)-C_1-4-烷基羰 基氨基、C_1-4-烷基磺酰基氨基、N-(C_1-4-烷基)-C_1-4-烷基磺酰基氨基、氨基磺 酰基、C_1-4-烷基氨基磺酰基或二-(C_1-4-烷基)-氨基磺酰基或被5-7-元亚烷基亚 氨基取代的羰基，其中在每一情况中的上述6-7-元亚烷基亚氨基中、4位的 亚甲基可被氧原子或硫原子、亚硫酰基、磺酰基、亚氨基或N-(C_1-4-烷基)- 亚氨基替代，并且 R₁₃表示F、Cl、Br或I原子，C_1-4-烷基，三氟甲基或C_1-4-烷氧基，或 两个R₁₃基团，如果它们与相邻的碳原子结合，则都表示C_3-5-亚烷 基、亚甲二氧基、或1，3-丁间二烯亚-1，4-基。