新颖的丙二酸衍生物、其制备方法、其用途和含有它们的药物组合物(Xa因子活性抑制作用,申请号CN99815372.9-传众专利搜索

发明名称	新颖的丙二酸衍生物、其制备方法、其用途和含有它们的药物组合物(Xa因子活性抑制作用
摘要	本发明涉及用于抑制血液凝固蛋白的新化合物,更确切地涉及式(Ⅰ)丙二酸衍生物,其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)和R(6)具有如权利要求书所示含义。式(Ⅰ)化合物是血液凝固酶因子Xa的抑制剂。本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法、抑制Xa因子活性和抑制血液凝固的方法、式(Ⅰ)化合物在疾病治疗和预防中的用途、和式(Ⅰ)化合物在制备用于这些疾病的药物中的用途,这些疾病可以通过Xa因子活性的抑制作用加以治疗或预防。本发明进一步涉及含有与惰性载体混合或缔合的式(Ⅰ)化合物的组合物,确切地是药物组合物,含有式(Ⅰ)化合物以及药学上可接受的载体物质和辅助物质。
申请公布号	CN1332734A	申请公布日期	2002.01.23
申请号	CN99815372.9	申请日期	1999.12.23
申请人	阿文蒂斯药物德国有限公司	发明人	E·德弗萨;U·海奈尔特;O·克林勒;G·佐勒;H·马特;F·A·阿尔－奥贝迪;A·沃尔瑟;P·维尔德古斯
分类号	C07D295/04;A61K31/495;A61K31/445;C07D257/12	主分类号	C07D295/04
代理机构	中国国际贸易促进委员会专利商标事务所	代理人	郭建新
主权项	1、式I化合物，<img file="A9981537200021.GIF" wi="643" he="282" />其中 R(1)是NR(7)R(8)、OR(9)或NR(7a)R(8a)； R(2)是氢或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基； R(3)是(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，它在芳基或烷基部分被残基 R(11)取代，杂芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，其中的杂芳基、环烷基或烷基是未取代的或者被一个、两个或三个残基R(11) 取代，或杂烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基，它是未取代的或者被残基R(23)取代； R(4)是氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>) 烷基或(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基； R(5)是氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>) 烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、或天然氨基酸α-C- 原子的残基，其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或者被残基羟基、苄氧基、羧基或N(R(13))<sub>2</sub>取代；或者 R(4)和R(5)一起构成式II或III残基<img file="A9981537200022.GIF" wi="1183" he="234" />R(6)是OR(9)、N(R(13))<sub>2</sub>、R(6a)、NR(34)R(13)、或 <img file="A9981537200031.GIF" wi="291" he="189" />R(6a)是<img file="A9981537200032.GIF" wi="1221" he="1029" />R(7)是氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基或R(8)； R(8)是(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、或(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，其中的烷基、芳基和芳烷基中的芳基被一个、两个或三个相同或不同的残基R(10)取代；或者 R(7)和R(8)与它们所结合的氮原子一起构成5-或6-元饱和或不饱和杂环，它不含或含有额外的氮、硫或氧原子，并且是未取代的或者被残基R(11)取代； R(7a)和R(8a)彼此独立地是氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、或 (C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基； R(9)是氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、杂芳基、或杂芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基； R(10)是(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、羟基羰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基羰基、氯、溴、氟、或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，其中1至全部氢原子被氟代替；或 R(11)是R(12)或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，它是未取代的或者被残基R(12)取代，杂芳基，它是未取代的或者被N(R(9))<sub>2</sub>或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基取代； R(12)是N(R(13))<sub>2</sub>、COOR(9)、CON(R(13))<sub>2</sub>、氰基、NR(15)-C(＝ NR(14))-NHR(15)、C(＝NR(14))-R(35)、-S(O)(NR(13))-N(R(13))<sub>2</sub>或C(＝NR(14))-NHR(15)； R(13)是R(15)或(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基； R(14)是R(15)、氰基、硝基、氨基、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、或(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>) 芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基，它是未取代的或者在芳基部分被取代； R(15)是氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基羰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基羰基、 (C<sub>1</sub>-C<sub>18</sub>)烷基羰基氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基羰基、未取代或取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>) 芳基羰基、未取代或取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)芳氧基羰基或(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>) 烷氧基羰基，它是未取代的或者在芳基部分被取代； R(16)是氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、氟、氯、溴、N(R(13))<sub>2</sub>、硝基、羟基、或氰基； R(17)是(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基，它被残基R(12)取代，或杂芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，其中氮如果存在于杂芳基部分，则是未取代的或者被(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基取代，得到具有X<sup>-</sup>作为抗衡离子的N-烷基杂芳基部分； R(18)是OR(9)或NR(19)R(20)； R(18a)是NR(19a)R(20a)； R(19)和R(20)彼此独立地是氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、 (C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，其中的烷基是未取代的或者被氨基羰基残基取代，(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、或杂芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>) 烷基；或者 R(19)和R(20)与它们所结合的氮原子一起构成5-或6-元饱和或不饱和杂环，它不含或含有额外的氮、硫或氧原子，并且是未取代的或者被取代基取代，该取代基是苯基或萘基-磺酰基，该萘基-磺酰基在萘基部分被氯取代； R(19a)是氢或R(20a)； R(20a)是(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，它被残基R(27)取代；(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、 (C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、杂烷基、杂烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>) 芳基、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，其中的芳基被1、2或3个相同或不同的残基R(28)取代；或者 R(19a)和R(20a)与它们所结合的氮原子一起构成5-或6-元杂环，它不含或含有额外的氮、硫或氧原子，并且是未取代的或者被取代基取代，该取代基是苯基或SO<sub>2</sub>R(31)； R(21)是(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、杂芳基、或杂芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，其中的芳基和杂芳基是未取代的或者彼此独立地被残基R(12)或被1、2、3、4或5个相同或不同的残基R(16)取代，在杂芳基残基氮原子处被这些残基取代得到带正电的氮原子，它具有X<sup>-</sup>作为抗衡离子； R(22)是OR(9)、N(R(13))<sub>2</sub>、或5-或6-元含氮杂环，它是在氮上结合的； R(23)是氢，杂芳基，它是未取代的或者被残基N(R(13))<sub>2</sub>取代； -NH-S(O)(NR(13))-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、-S(O)(＝NR(13))-N(R(13))<sub>2</sub>、 R(12)、或R(14)； R(24)是脒基、乙酰亚氨基、R(29)、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、或2-吡啶基，它是未取代的或者被残基R(30)取代； R(25)是(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，它是未取代的或者被一个、两个或三个残基 R(32)取代；(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基羰基、氰基、氯、CO-N(R(13))<sub>2</sub>、羟基羰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基羰基、N(R(13))<sub>2</sub>、S(O)<sub>r</sub>-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、 S(O)<sub>r</sub>-N(R(13))<sub>2</sub>、OR(9)、或R(12)，或者两个残基R(25)构成 -O-CH<sub>2</sub>-O-桥； R(26)是氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>) 烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷硫基、氟、氯、溴、硝基、N(R(13))<sub>2</sub>、 (C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基羰基，它是未取代的或者在烷基部分被残基N(R(13))<sub>2</sub>取代，或者两个残基R(26)构成-(CH<sub>2</sub>)<sub>q</sub>-桥，其中q是3或4； R(27)是(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基或苯氧基； R(28)是(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基；这样的(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，其中1至全部氢原子被氟或氯代替；(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、羟基、SO<sub>2</sub>N(R(13))<sub>2</sub>、N(R(13))<sub>2</sub>、硝基、氟、氯、溴、或氰基；或 R(29)是氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基羰基、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基羰基、 (C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基羰基、或SO<sub>2</sub>R(31)； R(30)是硝基或N(R(13))<sub>2</sub>； R(31)是(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基，它是未取代的或者被1、2 或3个相同或不同的取代基取代，该取代基是氟、氯、溴、或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>) 烷氧基； R(32)是氟或NHR(29)； R(34)是(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基，它被残基R(12)取代； R(35)是氢、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、杂芳基、N(R(13))<sub>2</sub>、或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，它是未取代的或者被残基N(R(13))<sub>2</sub>或氰基取代； n是0、1、2或3； m是0或1； p是2、3、4或5； Q是N或CH； r是0、1或2； s是0、1、2、3或4；其条件是如果V是氧或硫，那么s是2、3 或4； t是0、1、2、3或4； V是氧、羰基、硫或单键； X<sup>-</sup>是生理学上可接受的阴离子； Y是CH或N；所有它们的立体异构形式及其任意比例混合物、和它们生理学上可接受的盐；但是化合物2-[2-乙氧羰基-3-(4-异丙基-苯基)-丙酰氨基]-4- 甲基-戊酸叔丁酯和2-[2-羧基-3-(4-异丙基-苯基)-丙酰氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯除外，并且其条件是如果R(1)是NR(7a)R(8a)，那么R(6)是R(6a)。
地址	德国法兰克福