吗啉速激肽受体拮抗剂的前药

摘要

通式（Ⅰ）的取代的杂环化合物为速激肽受体拮抗剂，它可用于治疗炎症疾病、疼痛或偏头痛、哮喘和呕吐。

主权项

1、下式化合物或其可药用盐：其中，R²和R³独立地选自：(1)氢，(2)C_1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基    取代，所述取代基选自：  (a)羟基，  (b)氧代，  (c)C_1-6烷氧基，  (d)苯基C_1-3烷氧基，  (e)苯基，  (f)-CN,  (g)卤原子，  (h)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰独立地选自：    (ⅰ)氢，    (ⅱ)C_1-6烷基，    (ⅲ)羟基C_1-6烷基，和    (ⅳ)苯基，   (ⅰ)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (j)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (k)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (l)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，和  (m)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；(3)C_2-6链烯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代   基取代，所述取代基选自：  (a)羟基，  (b)氧代，  (c)C_1-6烷氧基，  (d)苯基C_1-3烷氧基，  (e)苯基，  (f)-CN,  (g)卤原子，  (h)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (i)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，  (j)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；(4)C_2-6炔基；(5)苯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基取代，  所述取代基选自：  (a)羟基，  (b)C_1-6烷氧基，  (c)C_1-6烷基，  (d)C_2-5链烯基，  (e)卤原子，  (f)-CN,  (g)-NO₂,  (h)-CF₃,  (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (j)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (k)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (l)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (m)-CO₂NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义  (n)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，  (o)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；或者，基团R²和R³连接在一起形成碳环，它选自：  (a)环戊基，  (b)环己基，  (c)苯基，并且其中碳环是未取代的或被一个或多个下述取代基所取代，所述取代基选自：      (ⅰ)C_1-6烷基，      (ⅱ)C_1-6烷氧基，      (ⅲ)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，      (ⅳ)卤原子，和      (ⅴ)三氟甲基；或者，基团R²和R³连接在一起形成杂环，它选自：  (a)吡咯烷基，  (b)哌啶基，  (c)吡咯基，  (d)吡啶基，  (e)咪唑基，  (f)呋喃基，  (g)噁唑基，  (h)噻吩基，和  (i)噻唑基，并且其中杂环是未取代的或被一个或多个下述取代基所取代，所述取代基选自：      (ⅰ)C_1-6烷基，      (ⅱ)氧代，      (ⅲ)C_1-6烷氧基，      (ⅳ)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，      (ⅴ)卤原子，和      (ⅵ)三氟甲基；R⁶,R⁷,R⁸独立地选自：(1)氢；(2)C_1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基   取代，所述取代基选自：  (a)羟基，  (b)氧代，  (c)C_1-6烷氧基，  (d)苯基-C_1-3烷氧基，  (e)苯基，  (f)-CN,  (g)卤代，  (h)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (i)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (j)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (k)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (l)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，和  (m)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；(3)C_2-6链烯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代   基取代，所述取代基选自：  (a)羟基，  (b)氧代，  (c)C_1-6烷氧基，  (d)苯基C_1-3烷氧基，  (e)苯基，  (f)-CN，  (g)卤原子，  (h)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (i)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，  (j)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；(4)C_2-6炔基；(5)苯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基取代，  所述取代基选自：  (a)羟基，  (b)C_1-6烷氧基，  (c)C_1-6烷基，  (d)C_2-5链烯基，  (e)卤原子，  (f)-CN,  (g)-NO₂,  (h)-CF₃,  (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰，其中m、R⁹和R¹⁰如上所     定义，  (j)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (k)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (l)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (m)-CO₂NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义  (n)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，  (o)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；(6)卤原子，(7)-CN,(8)-CF₃,(9)-NO₂,(10)-SR¹⁴，其中R¹⁴为氢或C_1-5烷基，(11)-SOR¹⁴，其中R¹⁴如上所定义，(12)-SO₂R¹⁴，其中R¹⁴如上所定义，(13)NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，(14)CONR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，(15)NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，(16)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，(17)羟基，(18)C_1-6烷氧基，(19)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，(20)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义，(21)2-吡啶基，(22)3-吡啶基，(23)4-吡啶基，(24)5-四唑基，(25)2-噁唑基，(26)2-噻唑基；R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自R⁶、R⁷和R⁸的定义，或-OX；A选自：(1)C_1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基   取代，所述取代基选自：  (a)羟基，  (b)氧代，  (c)C_1-6烷氧基，  (d)苯基-C_1-3烷氧基，  (e)苯基，  (f)-CN,  (g)卤代，其中卤原子，其中卤原子为氟、氯、溴或碘，  (h)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (i)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (j)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (k)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (l)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，和  (m)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；(2)C_2-6链烯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代   基取代，所述取代基选自：  (a)羟基，  (b)氧代，  (c)C_1-6烷氧基，  (d)苯基C_1-3烷氧基，  (e)苯基，  (f)-CN，  (g)卤原子，      (h)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，  (i)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，  (j)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；(3)C_2-6炔基；B为杂环，其中所述杂环选自：并且其中所述杂环除被-X取代外，可被一个或多个下述取代基取代，所述取代基选自：(ⅰ)氢    (ⅱ)C_1-6烷基，它可是来取代的或被卤原子，-CF₃、        -OCH₃或苯基取代，    (ⅲ)C_1-6烷氧基，    (ⅳ)氧代，    (ⅴ)羟基，    (ⅵ)硫代，    (ⅶ)-SR⁹，其中R⁹如上所定义，    (ⅷ)卤原子，    (ⅸ)氰基，    (ⅹ)苯基，    (ⅹⅰ)三氟甲基，    (ⅹⅱ)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰，其中m为0,1或2,R⁹和         R¹⁰如上所定义，    (ⅹⅲ)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，    (ⅹⅳ)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，    (ⅹⅴ)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义，和    (ⅹⅵ)-(CH₂)_m-OR⁹，其中m和R⁹如上所定义，p为0或1；X选自：  (a)-PO(OH)O^-·M⁺，其中M⁺为药物上可接受的一价抗衡       离子，  (b)-PO(O^-)₂·2M⁺，  (c)-PO(O^-)₂·D²⁺，其中D²⁺为药物上可接受的二价抗衡     离子，  (d)-CH(R⁴)-PO(OH)O^-·M⁺，其中R⁴为氢或C_1-3烷基，  (e)-CH(R⁴)-PO(O^-)₂·2M⁺,  (f)-CH(R⁴)-PO(O^-)₂·D²⁺,  (g)-SO₃^-·M⁺,  (h)-CH(R⁴)-SO₃^-·M⁺,  (i)-CO-CH₂CH₂-CO₂^-·M⁺,    (j)-CH(CH₃)-O-CO-R⁵，其中R⁵选自：(k)氢，其条件是如果p为0，并且R¹¹,R¹²或R¹³中任何一个都不是-OX时，那么X不为氢；  Y选自：  (1)单键，  (2)-O-,  (3)-S-,  (4)-CO-,  (5)-CH₂-,  (6)-CHR¹⁵-，和  (7)-CR¹⁵R¹⁶-，其中R¹⁵和R¹⁶独立地选自：  (a)C_1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取    代基取代，所述取代基选自：    (ⅰ)羟基，    (ⅱ)氧代，    (ⅲ)C_1-6烷氧基，    (ⅳ)苯基-C_1-3烷氧基，    (ⅴ)苯基，    (ⅵ)-CN,    (ⅶ)卤原子，    (ⅷ)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，    (ⅸ)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，    (ⅹ)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，    (ⅹⅰ)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，    (ⅹⅱ)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，和    (ⅹⅲ)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；(b)苯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基取代，    所述取代基选自：    (ⅰ)羟基，    (ⅱ)C_1-6烷氧基，    (ⅲ)C_1-6烷基，    ( ⅳ)C_2-5链烯基，    (ⅴ)卤原子，    (ⅵ)-CN,    (ⅶ)-NO₂,    (ⅷ)-CF₃,    (ⅸ)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰，其中m、R⁹和R¹⁰如上        所定义，    (ⅹ)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，    (ⅹⅰ)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，    (ⅹⅱ)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，    (ⅹⅲ)-CO₂NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义    (ⅹⅳ)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，和    (ⅹⅴ)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；Z选自：  (1)氢，  (2)C_1-6烷基，和  (3)羟基，其条件是如果Y为-O-，Z不是羟基，或如果Y为-CHR¹⁵-，那么Z和R¹⁵可任选连接在一起形成双键。