调节细胞粘着抑制作用的氮杂双环化合物

摘要

本发明涉及具有生理活性的式(Ⅰ)化合物及相应的N－氧化物、它们的前药以及这些化合物及其N－氧化物和前药的可药用盐,其中R¹代表R³－Z³－,R³－L²－R⁴－Z³,R³－L³－Ar¹－L⁴－Z³－或R³－L³－Ar¹－L²－R⁴－Z³－;R²代表氢,卤素,低级烷基或低级烷氧基;A¹代表任选被一个或多个选自如下的基团取代的直链C_1－3亚烷基连接基:烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、亚氨基、氧代、硫代、或被－ZR⁶、－NY¹Y²、－CO₂R⁶或－C(=O)－NY¹Y²取代的烷基;L¹代表直接键;亚烯基,亚烷基,亚炔基,亚环烯基,亚环烷基,亚杂芳基,亚杂环烷基或亚芳基连接基,它们各自任选地被(a)酸性官能团,氰基,氧代,－S(O)_mR⁹,R³,－C(=O)－R³,－C(=O)－OR³,－N(R⁸)－C(=O)－R⁹,－N(R⁸)－C(=O)－OR⁹,－N(R⁸)－SO₂－R⁹,－NY⁴Y⁵或－[C(=O)－N(R¹⁰)－C(R⁵)(R¹¹)]_p－C(=O)－NY⁴Y⁵,或被(b)被酸性官能团,或被S(O)_mR⁹,－C(=O)－NY⁴Y⁵或－NY⁴Y⁵取代的烷基;－[C(=O)－N(R¹⁰)－C(R⁵)(R¹¹)]_p－连接基;－Z²－R¹²－连接基;－C(=O)－CH₂－C(=O)－连接基;－R¹²－Z²－R¹²－连接基;－C(R⁴)(R¹³)－[C(=O)－N(R¹⁰)－C(R⁵)(R¹¹)]_p－连接基;或－L⁵－L⁶－L⁷－连接基;Z¹为C(R⁷)(R^7a),C(=O)或CH(OH);Y为羧基或酸性生物电子等排体。这些化合物具有有价值的药理性质,特别是调节VCAM－1和纤连蛋白与整联蛋白VLA－4(α4β1)之间相互作用的能力。

主权项

1．通式(Ⅰ)化合物及相应的N-氧化物和它们的前药、以及这些化合物及其N-氧化物和前药的可药用盐和溶剂化物：其中：-R1代表： (ⅰ)R3-Z3-； (ⅱ)R3-L2-R4-Z3； (ⅲ)R3-L3-Ar1-L4-Z3-；或 (ⅳ)R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3-；R2代表氢，卤素，低级烷基或低级烷氧基；R3代表烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，芳基链烯基，芳基炔基，环烷基，环烷基烷基，环烷基链烯基，环烷基炔基，环烯基，环烯基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基链烯基，杂芳基炔基，杂环烷基或杂环烷基烷基；R4代表亚烷基链，亚烯基链，或亚炔基链；R5代表氢或低级烷基；R6代表氢，烷基，链烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基或杂芳基烷基；R7和R7a各自独立地为氢或低级烷基；R8代表氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基或杂环烷基烷基；R9代表烷基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基，或者代表被芳基、酸性官能团、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-S(O)mR3、-C(=O)-NY4Y5或-NY4Y5取代的烷基；R10代表氢，R3或被烷氧基、环烷基、羟基、巯基、烷硫基或-NY4Y5取代的烷基；R11和R13各自独立地选自氢或氨基酸侧链，酸性官能团，R3,-C(=O)-R3，或-C(=O)-NY4Y5，或选自被酸性官能团或被R3、-NY4Y5、-NH-C(=O)-R3、-C(=O)-R4-NH2、-C(=O)-Ar1-NH2、-C(=O)-R4-CO2H、或-C(=O)-NY4Y5取代的烷基；或者R10与R11或R10与R12以及它们所连接的原子一起形成3-至6-元杂环烷基环；R12代表任选被R3取代的C1-6亚烷基；R14代表烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基或杂环烷基烷基；A1代表任选被一个或多个选自如下的基团取代的直链C1-3亚烷基连接基：烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、亚氨基、氧代、硫代、或被-ZR6、-NY1Y2、-CO2R6或-C(=O)-NY1Y2取代的烷基；Ar1代表亚芳基或亚杂芳基；L1代表： (ⅰ)直接键； (ⅱ)亚烯基，亚烷基，亚炔基，亚环烯基，亚环烷基，亚杂芳基，亚杂环烷基或亚芳基连接基，它们各自任选地被(a)酸性官能团，氰基，氧代，-S(O)mR9,R3,-C(=O)-R3,-C(=O)-OR3,-N(R8)-C(=O)-R9,-N(R8)-C(=O)-OR9,-N(R8)-SO2-R9,-NY4Y5或-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5取代，或被(b)被酸性官能团，或被S(O)mR9,-C(=O)-NY4Y5或-NY4Y5取代的烷基所取代； (ⅲ)-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-连接基； (ⅳ)-Z2-R12-连接基； (ⅴ)-C(=O)-CH2-C(=O)-连接基；(ⅵ)-R12-Z2-R12-连接基；(ⅶ)-C(R4)(R13)-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-连接基；或(ⅷ)-L5-L6-L7-连接基；L2代表-NR5-C(=Z)-NR5-,-C(=Z)-NR5,-C(=O)-,-C(=Z)-O-,-NR5-C(=Z)-,-Z-,-S(O)m-,-NR5-,-SO2-NR5,-NR5-SO2-,-NR5-C(=O)-O-,-O-C(=O)-，或-O-C(=O)-NR5-连接基；L3代表亚杂芳基，-NR5-C(=Z)-NR5-,-C(=Z)-NR5,-C(=Z)-O-,-NR5-C(=Z)-,-Z-,-S(O)m-,-NR5-,-SO2-NR5-,-NR5-SO2-,-NR5-C(=O)-O-,-O-C(=O)-，或-O-C(=O)-NR5-连接基；L4代表直接键，亚烷基，亚烯基或亚炔基链；L5和L7各自独立地代表直接键或亚烷基链；L6代表亚环烷基或亚杂环烷基连接基；Y1和Y2独立地为氢，链烯基，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，杂芳基或杂芳基烷基；或者基团-NY1Y2可形成环胺；Y4和Y5独立地为氢，链烯基，烷基，炔基，芳基，环烯基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，或被烷氧基、芳基、氰基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、羟基、氧代、-NY1Y2、或一个或多个-CO2R8或-C(=O)-NY1Y2基团取代的烷基；或者基团-NY4Y5可形成5-至7-元环胺，该环胺(ⅰ)可任选地被一个或多个选自烷氧基、甲酰氨基、羧基、羟基、氧代(或其5-,6-或7-元环状缩醛衍生物)、R10取代；(ⅱ)还可以另外含有一个选自O、S、SO2或NY6的杂原子；和(ⅲ)还可以与另外的芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基环稠合形成二环或三环环系；Y6代表氢，烷基，芳基，芳烷基，-C(=O)-R14,-C(=O)-OR14或-SO2R14；Z为氧或硫原子；Z1为C(R7)(R7a),C(=O)或CH(OH)；Z2为O,S(O)n,NR5,SONR5,C(=O)NR5或C(=O)；Z3为直接键，C(=O),O(C=O),NR5C(=O)，或SO2；m为整数1或2；n为0或整数1或2；p为0或整数1-4；和Y为羧基(或酸生物电子等排体)；但其中不包括其中的氧、氮或硫原子直接与亚链烯基、亚炔基或亚环烯基残基的碳-碳重键相连的化合物。