4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法

摘要

本发明提供从呋喃开始经多步合成法制备下式的4,5－二氨基莽草酸衍生物的方法。4,5－二氨基莽草酸衍生物是病毒性神经氨酸苷酶的有效抑制剂。

主权项

1．制备下式的4,5-二氨基莽草酸衍生物及其药用加成盐的方法：其中R¹是任选取代的烷基，R²是烷基，和R³和R⁴，分别为H或氨基的取代基，条件是R³和R⁴不同时为H，其特征在于：在步骤a)中使呋喃与下式的丙烯酸衍生物反应：其中R²定义如上，形成下式的双环化合物其中R²定义如上，在步骤b)中分离式(Ⅲ)双环化合物的2R-外式异构体，在步骤c)中使式(Ⅲ)“双环化合物”的2R-外式异构体与叠氮化物反应形成下式的氮丙啶其中R²定义如上且其中R⁵是叠氮残基，然后在步骤d)中进行消除环的开环得到下式的环己烯氮丙啶衍生物其中R²和R⁵定义如上，在步骤e)中将取代基R⁶引入游离的OH-位并将氮丙啶环开环得到下式的环己烯衍生物其中R¹,R²和R⁵定义如上且R⁶是羟基的取代基，在步骤f)中除去R⁵得到下式的4-氨基环己烯衍生物其中R¹,R²和R⁶定义如上将该式(Ⅶ)的4-氨基环己烯衍生物最后经过下列步骤得到式(Ⅰ)的4,5-二氨基莽草酸衍生物步骤g)包括：g₁₁)转化成下式的氮丙啶其中R¹和R²定义如上g₁₂)形成下式叠氮化物其中R¹,R²,R³和R⁴定义如上，和g₁₃)还原，且如果需要形成药用加成盐，或g₂₁)转化为下式的5-N-取代-4,5-二氨基莽草酸衍生物其中R¹和R²定义如上且R⁷和R⁸，分别为H或氨基的取代基，条件是R⁷和R⁸不同时为Hg₂₂)将4-位的氨基酰化并且g₂₃)将5-位的氨基游离并且如果需要形成药用加成盐。