异羟肟酸衍生物及其药物用途

摘要

本发明涉及式(Ⅰ)表示的异羟肟酸衍生物或其可药用盐、含有它的药物组合物及其药物用途。本发明的异羟肟酸衍生物及其可药用盐具有抑制TNFα生成的作用,对于预防或治疗例如败血症、MOF、慢性关节风湿、克罗恩氏病、噁病质、重症肌无力、全身性红斑狼疮、哮喘、Ⅰ型糖尿病、干癣和其它自身免疫疾病、炎症性疾病等疾病是有用的。[式中,各符号如说明书中所述。]

主权项

1、式(Ⅰ)表示的异羟肟酸衍生物或其可药用盐，〔式中X表示氢或羟基保护基，R¹表示氢、烷基、芳烷基、杂芳硫基烷基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亚氨基烷基、烯基或-(CH₂)₁-A〔1为1～4中任意的整数，A表示5或6元N-杂环，其(a)通过N原子结合，(b)也可以在与该结合N原子不相邻的位置上，进一步含有选自N、O和S中至少1种原子作为杂原子，(c)与该结合N原子相邻的一个或两个C原子被氧代，以及(d)苯并稠合、或1个以上其它C原子被低级烷基取代或氧代、和/或其它N原子也可以被低级烷基或苯基取代〕，R²表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基，R³表示氢、烷基或下式表示的基团〔式中，Q¹表示芳香族烃环或芳香族杂环，m表示0～3中任意的整数，R¹³表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、低级烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低级烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲酰基、胍基、羟基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或选自以下的基团(式中，n和q可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R¹⁴和R¹⁶可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R¹⁴和R¹⁵也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R¹⁶表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基或磺基，R¹⁷表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)〕，Y表示下式表示的基团〔式中，Q²表示芳香族烃环或芳香族杂环，R¹⁸表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、低级烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低级烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲酰基、胍基、羟基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或选自以下的基团(式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R¹⁹和R²⁰可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R¹⁹和R²⁰也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R²¹表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基，R²²表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)〕，但是，(ⅰ)R³表示式(A)所示的基团，(式中，Q¹表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R¹³表示胍基、羟基磺酰氧基、磺基或选自以下的基团(式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R¹⁴和R¹⁵可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R¹⁴和R¹⁵也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R¹⁶表示羟基磺酰氧基或磺基))，或者(ⅱ)R³为上述式(A)以外的基团时，Y表示式(B)所示基团。(式中，Q²表示苯环，R¹⁸表示选自以下的基团(式中，s表示1～5中任意的整数，u表示1或2中任意的整数，R¹⁹和R²⁰可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R¹⁹和R²⁰也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R²¹表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q²表示呋喃环，R¹⁸表示芳烷氧基烷基或选自以下的基团(式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R¹⁹和R²⁰可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R¹⁹和R²⁰也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R²²表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)，上述芳烷基、杂芳硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亚氨基烷基、芳基、杂芳基和杂芳烷基也可以具有取代基〕。