用于治疗炎性、自身免疫和呼吸疾病的依赖于VLA－4的细胞结合的非肽基抑制剂,申请号CN99808134.5-传众专利搜索

发明名称	用于治疗炎性、自身免疫和呼吸疾病的依赖于VLA－4的细胞结合的非肽基抑制剂
摘要	本发明描述了式(1.0.0)化合物,其中A是例如芳基、杂芳基或杂环基,Y优选是－C(=O)－;B分别选自一组基团,其中最优选是部分结构式(1.1.2)和(1.1.6),E是单键、氧、1,1－环丙基、C(CH<SUB>3</SUB>)<SUB>2</SUB>、CF<SUB>2</SUB>或部分结构式(1.9.0)的桥部分,其中当R1具有单价取代基的含义时R<SUP>1</SUP>a是H,当R<SUP>1</SUP>具有二价取代基的含义时,R<SUP>1</SUP>a是单键。所述化合物用于通过抑制细胞粘连和由VAL－4介导的随之发生的或相关的病理过程治疗和预防炎症、自身免疫或呼吸疾病。
申请公布号	CN1308616A	申请公布日期	2001.08.15
申请号	CN99808134.5	申请日期	1999.05.31
申请人	辉瑞产品公司	发明人	艾伦·J·杜普兰蒂尔;安东尼·J·米利西;路易斯·S·丘帕克
分类号	C07D241/08;C07D261/08;C07D263/10;C07D405/06;C07D261/04;C07D263/32;C07D413/12;C07D417/12;C07D277/30;C07D417/04;A61K31/42;A61K31/415;A61K31/495;C07D231/06;C07D231/12	主分类号	C07D241/08
代理机构	柳沈知识产权律师事务所	代理人	巫肖南
主权项	1．式(1.0.0)的化合物和其可药用的盐和其它前药衍生物：<img file="A9980813400021.GIF" wi="840" he="118" />其中：A是本文定义的芳基、杂芳基、杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基被0-3个R<sup>10</sup>取代，或是选自如下的二价基团：-A<sup>1</sup>-NHC(=O)NH-A<sup>2</sup>-、-A<sup>1</sup>-NHC(=O)O-A<sup>2</sup>-和-A<sup>1</sup>-NH(NCN)NH-A<sup>2</sup>-，其中A<sup>1</sup>和A<sup>2</sup>分别选自H、本文定义的芳基、杂芳基和杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基被0-3个R<sup>10</sup>取代；B是分别选自如下的基团：<img file="A9980813400022.GIF" wi="1279" he="1328" />其中符号“*”表示由每个部分结构式(1.1.0)至(1.1.14)表示的部分与式(1.0.0)中的“Y”部分的连接点；符号“→”表示由每个部分结构式(1.1.0)至(1.1.14)表示的部分与式(1.0.0)中的“E”部分的连接点；E是单键、-O-、-CH=CH-或式(1.9.0)的部分：<img file="A9980813400031.GIF" wi="554" he="198" />其中当R<sup>1</sup>具有单价取代基的含义时，R<sup>1</sup><sub>a</sub>是H；和当R<sup>1</sup>具有二价取代基的含义时，R<sup>1</sup><sub>a</sub>是单键；X是-O-、-S(=O)<sub>q</sub>-或-N(R<sup>14</sup>)-；Y是-C(=O)-、-C(S=)-、-S(=O)<sub>2</sub>-或-CH(R<sup>a</sup>)-；m是分别选自0、1和2的整数；n是分别选自1和2的整数；p是分别选自1和2的整数；其条件是当B选自部分结构式(1.1.2)、(1.1.3)、(1.1.5)、(1.1.6)、(1.1.7)、(1.1.8)、(1.1.9)、(1.1.10)、(1.1.11)、(1.1.12)、(1.1.13)或(1.1.14)时P必须是1；q是分别选自0和2的整数；R是分别选自四唑基、-C(=O)-OR<sup>5</sup>、-C(=O)(CH<sub>2</sub>)<sub>k</sub>C(=O)OR<sup>5</sup>、-C(=O)NO、-C(=O)-NH-S(=O)<sub>2</sub>R<sup>5</sup>、-S(=O)<sub>2</sub>-NR<sup>14</sup>R<sup>5</sup>、-C(=O)NHS(=O)<sub>2</sub>R<sup>6</sup>；和部分结构式(3.0.0)的部分：<img file="A9980813400032.GIF" wi="556" he="176" />其中：k是分别选自0、1和2的整数；R<sup>1</sup>是分别选自H、=O、=S、F、被0-3个R<sup>10</sup>取代的(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、被0-3个R<sup>10</sup>取代的(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基、被0-3个R<sup>10</sup>取代的(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基、被0-3个R<sup>12</sup>取代的(C<sub>3</sub>-C<sub>14</sub>)碳环环系、被0-3个R<sup>12</sup>取代的芳基，和芳基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3个R<sup>12</sup>取代、被0-3个R<sup>12</sup>取代的本文定义的杂环基、本文定义的杂环基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，其中所述杂环基和烷基被0-3个R<sup>12</sup>取代、C(=O)NR<sup>8</sup>R<sup>9</sup>和C(=O)R<sup>8</sup>；R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>分别选自H、被0-3个R<sup>13</sup>取代的(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、被0-3个R<sup>13</sup>取代的(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基、被0-3个R<sup>13</sup>取代的(C<sub>3</sub>-C<sub>14</sub>)碳环环系、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧羰基氨基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷硫基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基磺酰基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷硫基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基羰基氨基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基磺酰基氨基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基磺酰基氨基羰基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-和被0-3个R<sup>13</sup>取代的本文定义的杂环基；其条件是R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>分别是如上定义的；或它们如下文定义连接在一起；或其中之一与如下文定义的R<sup>4</sup>连接在一起，在该情况下，另一个是H或甲基；R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>连接在一起形成被0-3个R<sup>13</sup>取代的螺环(C<sub>3</sub>-C<sub>14</sub>)碳环；或R<sup>2</sup>或R<sup>3</sup>与R<sup>4</sup>和它们分别连接的碳和氮原子一起形成被0-3个R<sup>12</sup>取代的本文定义的杂芳基或杂环基；R<sup>5</sup>是H、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基或芳基；R<sup>6</sup>是H、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(CH<sub>2</sub>)<sub>r</sub>-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基或(CH<sub>2</sub>)<sub>s</sub>-芳基；其中：r和s是分别选自0、1和2的整数；R<sup>8</sup>和R<sup>9</sup>分别选自H、被0-3个R<sup>10</sup>取代的(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、被0-3个R<sup>12</sup>取代的(C<sub>3</sub>-C<sub>14</sub>)碳环环系、被0-3个R<sup>12</sup>取代的芳基，和芳基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3个R<sup>12</sup>取代、被0-3个R<sup>12</sup>取代的本文定义的杂环基、本文定义的杂环基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，其中所述杂环基和烷基被0-3个R<sup>12</sup>取代；R<sup>10</sup>分别选自F、Cl、-C(=O)OR<sup>14</sup>、-OH、硝基、氰基、氨基、二(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷硫基、苯氧基、三氟甲氧基、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷氧基、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷氧羰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基碳基氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基磺酰基氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基脲，和分别被1-3个分别选自F和Cl的取代基取代的(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基；当是碳原子上的取代基时，R<sup>12</sup>分别选自F、Cl、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、-C(=O)OR<sup>14</sup>、-OH、分别被1-3个分别选自F和Cl的取代基取代的(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧羰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基羰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基羰基氧基和5或6元的本文定义的杂芳基或杂环基；或当两个R<sup>12</sup>连接碳环、芳环、杂芳环或杂环的相邻碳原子上时，R<sup>12</sup>可以是3或4个碳的链，形成稠合5或6元环，所述5或6元环选择性地在其脂族碳原子上被F、Cl、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基或羟基单或二取代；或当R<sup>12</sup>连接于饱和碳原子时，R<sup>12</sup>可以是=O或=S；或当R<sup>12</sup>连接于硫原子时，可以是=O；当是氮原子上的取代基时，R<sup>12</sup>分别选自羟基、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基羰基和芳基；R<sup>13</sup>分别选自芳基、杂芳基、杂环基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基、(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基、-OR<sup>14</sup>、杂环基羰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷硫基、-NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>和-C(=O)NR<sup>14</sup>R<sup>5</sup>；和R<sup>14</sup>是H、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基或芳基。
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