用作蛋白酶抑制剂的苯甲酰胺和磺酰胺取代的氨基胍和烷氧基胍

摘要

本发明涉及抑制蛋白水解酶如凝血酶的氨基胍和烷氧基胍化合物,包括式(Ⅰ)的化合物,其中X是O或NH,L是－O－或－SO₂－,和R¹－R⁴,R⁹－R¹⁹,R^a,R^b,R^c,Y,Z,n和m如说明书中所定义,以及它的水合物、溶剂化物或可药用的盐。还描述了制备式(Ⅰ)化合物的方法。某些化合物通过直接、选择性地抑制凝血酶显示出抗血栓形成活性,或者是用于形成具有抗血栓形成活性的化合物的中间体。本发明包括用于在哺乳动物中抑制血小板损失、抑制血小板凝聚物的形成、抑制血纤维蛋白形成、抑制血栓形成和抑制栓塞物形成的组合物。本发明化合物的其它用途是作为抗凝剂被包埋在或物理方式结合于用于制造在血液采集、血液循环和血液保存中使用的装置的材料中。

主权项

1．具有式Ⅰ的化合物：或其溶剂化物，水合物或可药用的盐；其中：L表示-C(O)-或-SO₂-；R¹表示以下基团：R²表示以下基团：或R¹和R²可与它们所连接的氮原子一起形成三到七元环，它们中的任一个含有另外的氮或氧原子，以及该环任选是苯并或吡啶并稠合的，该环是饱和的或部分不饱和的，以及该环在环碳或环氮上有一个或两个任选取代基，该取代基选自卤素，羟基，酰氧基，烷氧基，芳氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳(C_1-4)烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，羟基烷氧基烷基，氰基(C_2-10)烷基，羟基(C_2-10)烷基，烷氧基(C_2-10)烷基，烷氧基烷基，单烷基氨基(C₂-C₁₀)烷基和二烷基氨基(C_2-10)烷基，羧基，烷氧基羰基，酰胺基，甲酰基，链烷酰基，芳酰基，芳链烷酰基，磺酰基，烷基磺酰基，烷氧基磺酰基，和当环碳上存在该任选取代基时，NR¹³N¹⁴；R¹²表示氢，C_3-7环烷基，C_3-7环链烯基，C_3-7杂环烷基，C_3-7杂环链烯基，芳基，或杂芳基，这些基团任选被C_1-6烷基或羟基取代，或R¹²表示二芳基甲基，二杂芳基甲基，二环烷基甲基或(芳基)(杂芳基)CH-；Z和Z’独立地表示一个键，C₁-C₆烷基链，C_3-6链烯基链，或C_3-6炔基链，其中在各链上可任选含有一个或两个氮，氧或硫原子，以及这些链任选被一个或多个基团取代，这些基团选自卤素，羟基，CN,C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基(C_1-6)烷基，C_1-6酰氧基，NR¹³R¹⁴,NHCOR¹⁵,NHSO₂R¹⁶,COR¹⁵,CO₂R¹⁵,CONR¹³R¹⁴,和SO₂NR¹⁷R¹⁸；附加条件是，当R¹或R²中的一个为C_3-8烷基，环烷基，C_3-8链烯基，C_3-8炔基，芳基，芳烷基，或杂芳基，它们中的任何一个任选被取代时，则R¹或R²中的另一个不是氢，烷基，芳烷基，芳基，羟基(C_2-10)烷基，氨基(C_2-10)烷基，单烷基氨基(C_2-10)烷基，二烷基氨基(C_2-10)烷基或羧基烷基；R¹³-R¹⁶表示氢，C_1-6烷基，C_3-7环烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_6-10芳基，单-或二-羟基(C_6-10)芳基，C_6-10芳(C_1-4)烷基，吡啶基，吡啶基(C_1-4)烷基，羧基(C_1-6)-烷基，C_1-4烷氧基羰基(C_1-4)烷基，氰基(C_2-6)烷基，羟基(C_2-6)烷基，C_1-4烷氧基(C_2-6)烷基，单-和二-(C_1-4)烷基氨基(C_2-6)烷基；或R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮一起形成C_3-7杂环烷基环，或R¹⁶另外可表示三氟甲基；R¹⁷和R¹⁸独立地选自氢，C_1-6烷基，C_3-7环烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_6-10芳基，C_6-10芳(C_1-4)烷基，吡啶基，吡啶基(C_1-4)烷基，羧基(C_1-6)烷基，C_1-4烷氧基羰基(C_1-4)烷基，氰基(C_2-6)烷基，羟基(C_2-6)烷基，C_1-4烷氧基(C_2-6)烷基，和单-和二-(C_1-4)烷基氨基(C_2-6)烷基，或R¹⁷和R¹⁸可与它们所连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自N-吗啉代磺酰基；N-哌嗪基磺酰基，在4-位任选被C_1-6烷基，C_1-6羟烷基，C_6-10芳基，C_6-10芳基(C_1-6)烷基，C_1-6烷基磺酰基，C_6-10芳基磺酰基，C_1-6烷基羰基，吗啉代或C_6-10芳基羰基取代；N-吡咯基磺酰基；N-哌啶基磺酰基；N-吡咯烷基磺酰基；N-二氢吡啶基磺酰基；N-吲哚基磺酰基；其中该杂环中任何一个可任选被C-取代；R³,R⁴,R⁵和R⁶各自独立地为氢，烷基，环烷基，链烯基，炔基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，三氟甲基，卤素，羟烷基，氰基，硝基，酰胺基，-CO₂R^x，-CH₂OR^x或-OR^x，或当在相邻碳原子上存在时，R³和R⁴也可一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH₂)_q-，其中q为2-6，以及R⁵和R⁶如以上定义；R^x是氢，烷基或环烷基，其中该烷基或环烷基可任选具有一个或多个不饱和；Y为-O-,-NR¹⁹-,-S-,-CHR¹⁹-或共价键；R¹⁹是氢，C_1-6烷基，苄基，苯基，C_2-10羟烷基，C_2-10氨基烷基，C_1-4单烷基氨基(C_2-8)烷基，C_1-4二烷基氨基(C_2-8)烷基或C_2-10羧基烷基；R⁷是氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基，氨基烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，羧基烷基，羟基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，或单-或二-烷基氨基，条件是，当R⁷为羟基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，或单-或二-烷基氨基时，n不是0；R⁸,R⁹和R¹⁰各自独立地为氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基，氨基烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基或羧基烷基；或R⁷和R⁸一起形成-(CH₂)_y-，其中y为0(一个键)，1或2，而R⁹和R¹⁰如以上所定义；或R⁷和R¹⁰一起形成-(CH₂)_t-，其中t为0(一个键)，或1-8，而R⁸和R⁹如以上所定义；或R⁸和R⁹一起形成-(CH₂)_r-，其中r为2-8，而R⁷和R¹⁰如以上所定义；X为氧或NH；R¹¹为氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基，氨基烷基，单烷基氨基(C_2-10)烷基，二烷基氨基(C_2-10)烷基或羧基烷基；R^a，R^b和R^c独立为氢，烷基，羟基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，烷氧基羰氧基，氰基或-CO₂R^w；R^w为烷基，三氯乙基，环烷基，苯基，苄基，其中R^d和R^e独立为氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基或苯基，R^f为氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基或苯基，R⁸为氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基或苯基，和R^h为芳烷基或C_1-6烷基；n为0-8；和m为0-4。