化合物在增强丙酮酸脱氢酶活性方面的应用

摘要

本发明描述了式(Ⅰ)化合物及其盐;以及所述式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的体内可分解前药;和所述化合物或所述前药的可药用盐在制备用于增强温血动物如人体中PDH活性的药物中的应用;其中式(Ⅰ)中的环C为如说明书所述被取代的苯基或经碳连接的杂芳基环;R¹为如说明书所定义的邻位取代基;n为1或2;A－B为如说明书中所定义的连接基;R²和R³如说明书所定义;R⁴为羟基,氢,卤素,氨基或甲基。本发明还描述了药物组合物、式(Ⅰ)化合物的使用方法和制备方法。

主权项

1．式(Ⅰ)化合物及其盐、所述式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的体内可分解前药、以及所述化合物或所述前药的可药用盐在制备用于增强温血动物如人体中PDH活性的药物方面的应用；其中：环C如(a)或(b)中所定义；R¹如(c)或(d)中所定义；n为1或2；R²和R³如(e)或(f)中所定义；A-B如(g)或(h)中所定义，和R⁴如(i)或(j)中所定义，其中(a)环C为苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基；其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基位置的一个或两个间位碳上或在A-B连接基位置的对位碳上被P¹或P²取代(其中P¹和P²如下定义)，并且进一步地，其中所述苯基或杂芳基在任何剩余的间位或对位碳上任选地被P¹或P³取代，(其中P¹和P³如下定义)；(b)环C选自下列五组基团：(ⅰ)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基除(R¹)_n取代基外是未取代的，其中R¹和n如下文定义；(ⅱ)在A-B连接基的间位或对位环碳上任选地被1个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代的碳连接三嗪，其中P¹、P²、P³和P⁴如下定义；(ⅲ)含有1-3个氮原子、并且其中的一个或多个环氮原子氧化形成N-氧化物的6元碳连接杂芳基，该杂芳基在A-B连接基的间位或对位上任选地被1-3个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代，其中P¹、P²、P³和P⁴如下定义；(ⅳ)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基的间位或对位上被1个选自P³和P⁴的取代基取代，其中P³和P⁴如下定义；和(ⅴ)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基的间位或对位的任何位置上被2-3个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代，条件是如果一个或多个取代基为P¹或P²，则至少一个其它取代基为P⁴，其中P¹、P²、P³和P⁴如下定义；P¹为氰基，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基或三氟甲硫基；P²为-Y¹Ar¹，其中Ar¹选自苯基、含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环在碳上任选地被1-4个选自Q¹的取代基取代，其中Q¹如下定义；并且Y¹选自-CO-，-SO-和-SO₂-；P³为C_1-4烷基，卤代C_2-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_2-4烷氧基，C_2-4链烯氧基，卤素或羟基；P⁴选自下列八组基团：1)卤磺酰基，氰基硫基；2)-X¹-R⁵，其中X¹为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO₂-,-OSO₂-,-SO₂O-,-NR⁶-,-N⁺O^-R⁶-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR⁷-,-NR⁸CO-,-OCONR⁹-,-CONR¹⁰SO₂-,-NR¹¹SO₂-,-CH₂-,-NR¹²COO-,-CSNR¹³-,-NR¹⁴CS-,-NR¹⁵CSNR¹⁶-,NR¹⁷CONR¹⁸-或-NR¹⁹CONR²⁰SO₂-(其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R⁵选自氢，C_1-6烷基，C_3-7环烷基，C_2-6链烯基和C_2-6炔基，而且其中的C_1-6烷基，C_3-7环烷基，C_2-6链烯基或C_2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代，条件是P⁴不能为三氟甲硫基，羟基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；3)-X¹-C_1-6烷基-X²-R²¹，其中X¹如上定义，X²为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO₂-,-OSO₂-,-SO₂O-,-NR²²-,-N⁺O^-R²²-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR²³-,-NR²⁴CO-,-NR²⁵COO-,-SO₂NR²⁶-,-NR²⁷SO₂-,-CH₂-,-SO₂NR²⁸CO-,-OCONR²⁹-,-CSNR³⁰-,-NR³¹CS-,-NR³²CSNR³³-,-NR³⁴CONR³⁵-,-CONR³⁶SO₂-,-NR³⁷CONR³⁸SO₂-,-SO₂NR³⁹CONR⁴⁰-或-SO₂NR³⁹CNNR⁴⁰-(其中R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹和R⁴⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R²¹为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代，或者R²¹为R⁴¹，其中R⁴¹为苯基或含有1-4个独立选自O、N和S的杂原子的4-12元杂环基，该杂环基可以是芳族或非芳族的，而且所述苯基或杂环基任选地被1-6个选自Q³的取代基取代，其中Q³如下定义，条件是P⁴不能为C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基或卤代C_1-4烷氧基；4)-X¹-C_2-6链烯基-X²-R²¹，其中X¹、X²和R²¹如上定义，但条件是P⁴不为C_2-4链烯氧基；5)-X¹-C_2-6炔基-X²-R²¹，其中X¹、X²和R²¹如上定义；6)-X¹-C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X¹、X²和R²¹如上定义；7)-X¹-C_1-6烷基C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X¹、X²和R²¹如上定义；和8)-Y²Ar²，其中Y²为X¹，而X¹则如上定义，并且Ar²选自下述六组基团：(ⅰ)苯基，含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环在碳上被1-4个选自Q¹和Q²的取代基取代，但至少一个取代基选自Q²，其中Q¹和Q²如下定义；(ⅱ)经碳连接的三嗪或含有3-4个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环；其中所述杂芳基环任选地被1-4个选自Q¹和Q²的取代基取代，其中Q¹和Q²如下定义；(ⅲ)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元非芳族杂环基，其中所述杂环基任选地被1-6个选自Q³的取代基取代，其中Q³如下定义，条件是当Ar²为氮连接杂环时，Y²不能为-SO₂-；(ⅳ)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的五元杂芳基环，该杂芳基环含有至少一个被选自下述基团取代的氮原子：C_1-6烷基、C_1-6链烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C_1-6烷基)2氨基甲酰基、苯甲酰基或苯磺酰基，并且该杂芳基环任选地被1-3个选自Q³的取代基取代，其中Q³如下定义；(ⅴ)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的7-12元碳连接芳族杂环基，其中所述杂环基任选地被1-6个选自Q³的取代基取代，其中Q³如下定义；和(ⅵ)Ar¹，条件是当Ar²为Ar¹时，则Y²不为-CO-,-SO-或-SO₂-；Q¹为C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，C_2-4链烯氧基，氰基，硝基，卤素或三氟甲硫基；Q²选自下列10组基团：1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；2)卤代磺酰基，氰基硫基；3)-X³-R⁵，其中X³为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO₂-,-OSO₂-,-SO₂O-,-NR⁴²-,-N⁺O^-R⁴²-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR⁴³-,-NR⁴⁴CO-,-NR⁴⁵COO-,-SO₂NR⁴⁶-,-NR⁴⁷SO₂-,-CH₂-,-SO₂NR⁴⁸CO-,-OCONR⁴⁹-,-CSNR⁵⁰-,-NR⁵¹CS-,-NR⁵²CSNR⁵³-,-NR⁵⁴CONR⁵⁵-,-CONR⁵⁶SO₂-,-NR⁵⁷CONR⁵⁸SO₂-,-SO₂NR⁵⁷CNNR⁵⁸-或-SO₂NR⁵⁹CONR⁶⁰-(其中R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹和R⁶⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R⁵如上定义，但条件是Q²不能为三氟甲硫基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；4)R⁴¹，其中R⁴¹如上定义；5)-X³-C_1-6烷基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义，但条件是Q²不为C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤代C_1-4烷氧基；6)-X³-C_2-6链烯基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义，但条件是Q²为C_2-4链烯氧基；7)-X³-C_2-6炔基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义8)-X³-C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义；9)-X³-C_1-6烷基C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义；和10)-X³-R⁴¹，其中R⁴¹和X³如上定义；Q³选自下列四组基团：1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；2)氰基，硝基或卤素；3)卤代磺酰基，氰基硫基；和4)-X⁴-R⁶¹，其中X⁴为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO₂-,-OSO₂-,-SO₂O-,-NR⁶²-,-N⁺O^-R⁶²-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR⁶³-,-NR⁶⁴CO-,-NR⁶⁵COO-,-SO₂NR⁶⁶-,-NR⁶⁷SO₂-,-CH₂-,-SO₂NR⁶⁸CO-,-OCONR⁶⁹-,-CSNR⁷⁰-,-NR⁷¹CS-,-NR⁷²CSNR⁷³-,-NR⁷⁴CONR⁷⁵-,-CONR⁷⁶SO₂-,-NR⁷⁷CONR⁷⁸SO₂-,-SO₂NR⁷⁹CNNR⁸⁰-或-SO₂NR⁷⁹CONR⁸⁰-(其中R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸、R⁶⁹、R⁷⁰、R⁷¹、R⁷²、R⁷³、R⁷⁴、R⁷⁵、R⁷⁶、R⁷⁷、R⁷⁸、R⁷⁹和R⁸⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R⁶¹选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基和C_2-6炔基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代；(c)R¹连接在环C中A-B连接基位置的邻位碳上，并且选自C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_2-4链烯氧基、氰基、硝基、卤素、三氟甲硫基和羟基；(d)R¹连接在环C中A-B连接基位置的邻位环碳原子上，并且选自下列两个基团：1)-X⁵-R⁸¹，其中X⁵为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO₂-,-OSO₂-,-SO₂O-,-NR⁸²-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR⁸³-,-NR⁸⁴CO-,-NR⁸⁵COO-,-SO₂NR⁸⁶-,-NR⁸⁷SO₂-,-CH₂-,-SO₂NR⁸⁸CO-,-OCONR⁸⁹-,-CSNR⁹⁰-,-NR⁹¹CS-,-NR⁹²CSNR⁹³-,-NR⁹⁴CONR⁹⁵-,-CONR⁹⁶SO₂-,-NR⁹⁷CONR⁹⁸SO₂-,-SO₂NR⁹⁹CNNR¹⁰⁰-或-SO₂NR⁹⁹CONR¹⁰⁰-(其中R⁸²、R⁸³、R⁸⁴、R⁸⁵、R⁸⁶、R⁸⁷、R⁸⁸、R⁸⁹、R⁹⁰、R⁹¹、R⁹²、R⁹³、R⁹⁴、R⁹⁵、R⁹⁶、R⁹⁷、R⁹⁸、R⁹⁹和R¹⁰⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R⁸¹选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基和C_2-6炔基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代，但条件是R¹不为三氟甲硫基、羟基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；和2)-X⁶-R¹⁰¹，其中X⁶选自直接连键，-CO-,-O-,-OCH₂-,-S-,-SO-,-SO₂-和-NR¹⁰²-(其中R¹⁰²为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R¹⁰¹为任选被1-4个选自氰基、硝基、三氟甲硫基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_2-6链烯氧基、卤素、羟基和氨基的取代基取代的苯基；n为1或2；(e)R²和R³独立地为任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C_1-3烷基，其中k为所述C_1-3烷基中的碳原子数，条件是R²和R³不能同时为甲基；或者R²和R³与它们所键连的碳原子一起形成任选被1至2m-2个氟原子取代的3-5元环烷基环，其中m为所述环的碳原子数；(f)R²和R³都为甲基，或者R²与R³之一为氢或卤素，而另一个为卤素或任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C_1-3烷基，其中k为所述C_1-3烷基中的碳原子数，条件是当R²或R³为卤素时，R⁴不为羟基，以及当R²或R³为氢时，R⁴不为氢；(g)A-B选自-NHCO-、-OCH₂-、-SCH₂-、-NHCH₂-、反式-1,2-亚乙烯基和亚乙炔基；(h)A-B为-NHCS-或-COCH₂-；(i)R⁴为羟基；(j)R⁴为氢，卤素，氨基或甲基；但不包括其中环C选自(a)和R¹仅选自(c)以及R²和R³选自(e)和A-B选自(g)且R⁴选自(i)的化合物。