取代的吲哚满酮,其制法及其作为药物组合物的用途

摘要

本发明是关于下通式的取代的吲哚满酮,其中R₁至R₅及X如权利要求1所定义,其异构物及其盐,特别是其生理上可接受的盐,它具有有价值的药理学性质,特别是对于各种激酶及细胞周期蛋白(cycline)/CDK复合物及对于各种肿瘤细胞的增生具有抑制作用。也关于含有这些化合物的药物组合物,其用途,及其制法。

主权项

1．下通式的经取代的吲哚满酮、其异构体及其盐，其中X是一氧或硫原子，R₁是一氢原子，C_1-4-烷氧基羰基，或C_2-4-烷酰基，R₂是一羧基，或C_1-4-烷氧基-羰基，或选择性地经一或二个C_1-3-烷基取代的氨基羰基，取代基可相同或不同，R₃是一氢原子，或C_1-6-烷基，它可在涉及R₃-C(R₄NR₅)=基的碳原子的2位置经一氟，氯或溴原子，羟基，C_1-3-烷氧基，C_1-3-烷基亚磺酰基，C_1-3-烷基亚硫酰基，C_1-3-烷基磺酰基，苯基亚磺酰基，苯基亚硫酰基，苯基磺酰基，氨基，C_1-3-烷基氨基，二-(C_1-3-烷基)-氨基，C_2-5-烷酰基氨基，或N-(C_1-3-烷基氨基)-C_2-5-烷酰基氨基取代，R₄是一氢原子，C_1-6-烷基，或可选择性地经C_1-3-烷基取代的C_5-7-环烷基，其中在涉及R₃-C(R₄NR₅)=基的碳原子的3或4位置的亚甲基可经一选择性经一C_1-3-烷基取代的亚氨基取代，一苯基或萘基，它可经下列取代：一氟，氯，溴或碘原子，一甲氧基，可选择性经1至3个氟原子取代，一C_2-3-烷氧基，可在2或3位置经一C_1-3-烷基氨基，二-(C_1-3-烷基)-氨基，或5至7员环亚烷基亚氨基取代，上述烷基氨基及二烷基氨基中烷基可另外经一苯基取代，三氟甲基，氨基，C_1-3-烷基氨基，二-(C_1-3-烷基)-氨基，C_2-5-烷酰基氨基，N-(C_1-3-烷基)-C_2-5-烷酰基氨基，C_1-5-烷基磺酰基氨基，N-(C_1-3-烷基)-C_1-5-烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，N-(C_1-3-烷基)-苯基磺酰基氨基，氨基磺酰基，C_1-3-烷基氨基磺酰基，或二-(C_1-3-烷基)-氨基磺酰基，上述烷基氨基及二烷基氨基中烷基可另外经一苯基取代，一羰基，它经一羟基，C_1-3-烷氧基，氨基，C_1-3-烷基氨基，或N-(C_1-5-烷基)-C_1-3-烷基氨基取代，其中，上述基中的烷基可另经一羧基，C_1-3-烷氧基羰基，或苯基取代，或在2或3位置经二-(C_1-3-烷基)-氨基，哌嗪基，N-(C_1-3-烷基)-哌嗪基，或5至7员环亚烷基亚氨基取代，一C_1-3-烷基，经一氨基，C_1-7-烷基氨基，C_5-7-环氧基氨基，C_5-7-环烷基-C_1-3-烷基氨基，或苯基-C_1-3-烷基氨基取代，在氨基的氮原子上可另经一C_1-3-烷基取代，其中氢原子可完全或部分由氟原子替代，经C_5-7-环烷基，C_2-4-烯基，或C_1-4-烷基取代，上述各情况中C_1-4-烷基取代基可另经一氰基，羧基，C_1-3-烷氧基羰基，吡啶基，咪唑基，苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基(dioxo1e)，或苯基一，二，或三取代，其中苯基可经氟，氯，或溴原子，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，或硝基取代，取代基可相同或不同，或可在2,3或4位置经一羟基取代，一C_1-3-烷基，其可经一羟基，羧基，硫代吗啉基，1-氧基-硫代吗啉基，1,1-二氧基-硫代吗啉基，哌嗪基，N-(C_1-3-烷基)-哌嗪基，或N-苯基-哌嗪基取代，经一个5至7员环亚烯基亚氨基，或4至7员环亚烷基亚氨基取代，其中上述5至7员环亚烷基亚氨基可经一或二个C_1-3烷基，经一C_5-7-环烷基或苯基，经一C_1-3-烷基，C_5-7-环烷基，苯基，羧基，或C_1-4-烷氧基-羰基，及经一羟基取代，上述次环亚烷基亚氨基中邻接氮原子的亚甲基可以一羰基替代，一C_1-3-烷基，它经一个5至7员环亚烷基亚氨基取代，其中，上述5至7员环亚烷基亚氨基中可通过二个相邻碳原子稠合有一个必要时被氟，氯或溴原子或甲基或甲氧基一或二取代的苯基，(其中取代基可相同或不同)，或选择性经一氟，氯，溴，或碘原子，或甲基，甲氧基，或氨基取代的噁唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，或嘧啶基，上述经单取代的苯基可经一氟，氯，或溴原子，或甲基，甲氧基，或硝基取代，是一个5员杂芳基，它含有一亚氨基，一氧原子或硫原子或一亚氨基，一氧原子或硫原子及一或二个氮原子，或是一个6员杂芳基，含有一，二，或三个氮原子，其中，上述5及6员杂芳基可另经一氯或溴原子或甲基取代，或在上述5或6员杂芳基上可经二个邻接的碳原子稠合一个苯环，及R₅是一氢原子或C_1-3-烷基。存在的羧基，氨基，或亚氨基可经在活体内可裂解的基取代。