| 发明名称 | 具有抗肿瘤作用的吲哚基－3－乙醛酸衍生物 | ||
| 摘要 | 本发明涉及通式(1)的N－取代的吲哚－3－乙醛酰胺作为抗肿瘤剂的用途和具有抗肿瘤作用的药物组合物,其特征是含有一定量的至少一种通式(1)的化合物,可选为它们的生理学上可耐受的酸加成盐或其N－氧化物。本发明还包括抗肿瘤剂,包含根据通式1的一种或多种N－取代的吲哚－3－乙醛酰胺作为活性试剂,和可选它们的生理学上可耐受的酸加成盐,如果可能的话,和其N－氧化物,还包含药学上可利用的赋形剂和/或稀释剂或助剂,剂型为片剂、包衣片、胶囊、输注或安瓿溶液、栓剂、贴剂、可以吸入的粉末制剂、悬浮液、霜剂和软膏。 | ||
| 申请公布号 | CN1299280A | 申请公布日期 | 2001.06.13 |
| 申请号 | CN99805923.4 | 申请日期 | 1999.03.22 |
| 申请人 | ASTA药物股份公司 | 发明人 | B·尼科尔;I·采兰伊;J·史密德特;P·艾米格;D·莱彻特;E·昆瑟尔;K·布鲁恩 |
| 分类号 | A61K31/40 | 主分类号 | A61K31/40 |
| 代理机构 | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 | 代理人 | 刘明海 |
| 主权项 | 1、通式1的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺，用作为抗肿瘤剂，<img file="9980592300021.GIF" wi="457" he="422" />其中各原子团R、R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>、R<sub>3</sub>、R<sub>4</sub>和Z具有下列含义：R=氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，其中的烷基可以被苯环单取代或多取代，就该苯环来说，它可以被卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、羧基、用C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>链烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基和苄基单取代或多取代，该苄基在苯基部分被(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、卤原子或三氟甲基单取代或多取代，R进一步是苄氧羰基(Z基)和叔丁氧羰基(BOC原子团)，进而是乙酰基。R<sub>1</sub>可以是苯环，该苯环被(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、氰基、卤素、三氟甲基、羟基、苄氧基、硝基、氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧羰基氨基和羧基或用C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>链烷醇酯化的羧基单取代或多取代，或者可以是式2的吡啶结构及其N-氧化物<img file="9980592300022.GIF" wi="158" he="296" />及其N-氧化物，其中的吡啶结构选择性地键合到环碳原子2、3和4上，并且可以被取代基R<sub>5</sub>和R<sub>6</sub>取代；原子团R<sub>5</sub>和R<sub>6</sub>可以是相同或不同的，具有(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基的含义和(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、硝基、氨基、羟基、卤素和三氟甲基的含义，进一步是乙氧羰基氨基和羧基烷氧基，其中的烷基可以具有1-4个C原子；R<sub>1</sub>进一步可以是2-或4-嘧啶基杂环，其中的2-嘧啶基杂环可以被甲基单取代或多取代，进而是被(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、卤素、硝基、氨基和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氨基取代的2-、3-、4-和8-喹啉基结构，是2-、3-和4-喹啉甲基，其中喹啉基和喹啉甲基的吡啶甲基部分的环碳原子可以被(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、硝基、氨基和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧羰基氨基取代；R<sub>1</sub>在R=氢、甲基或苄基和苄氧羰基(Z原子团)、叔丁氧羰基(BOC原子团)和乙酰基的情况下，进而可以是下列原子团：-CH<sub>2</sub>COOH；-CH(CH<sub>3</sub>)-COOH；-(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>-CH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-CH-COO-；H<sub>3</sub>C-H<sub>2</sub>C-CH(CH<sub>3</sub>)-CH(COOH)-；HO-H<sub>2</sub>C-CH(COOH)-；phenyl-CH<sub>2</sub>-CH(COOH)-；(4-imidazolyl)-CH<sub>2</sub>-CH-(COOH)-；HN=C(NH<sub>2</sub>)-NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-CH(COOH)-；H<sub>2</sub>N-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-CH(COOH)-；H<sub>2</sub>N-CO-CH<sub>2</sub>-CH-(COOH)-；HOOC-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-CH(COOH)-；R<sub>1</sub>在R是氢、Z基、BOC原子团、乙酰基或苄基的情况下，进而可以是天然或非天然氨基酸的酸根，例如α-甘氨酰、α-肌氨酰、α-丙氨酰、α-亮氨酰、α-异亮氨酰、α-丝氨酰、α-苯丙氨酰、α-组氨酰、α-脯氨酰、α-精氨酰、α-赖氨酰、α-天冬酰和α-谷氨酰，其中各氨基酸的氨基可以是未保护的或被保护的；氨基官能的可能的保护基团是苄酯基(Z原子团)和叔丁氧羰基(BOC原子团)以及乙酰基；在R<sub>1</sub>要求保护天冬酰和谷氨酰的情况下，第二、未键合的羧基以游离羧基或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>链烷醇酯的形式存在，例如甲基、乙基或叔丁基的酯；进而，R<sub>1</sub>可以是烯丙基氨基羰基-2-甲基丙-1-基；R和R<sub>1</sub>进一步可以与它们所键合的氮原子共同形成式3的哌嗪环或高哌嗪环，只要R<sub>1</sub>是氨基亚烷基，其中<img file="9980592300031.GIF" wi="297" he="130" />式3R<sub>7</sub>是烷基、苯环，该苯环可以被(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、卤素、硝基、氨基官能和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氨基单取代或多取代，R<sub>7</sub>进而是二苯甲基和双对氟二苯甲基；R<sub>2</sub>可以是氢和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，其中的烷基被卤素和苯基单取代或多取代，就该苯基来说，它可以被卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、羧基、用C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>链烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基或苄氧基单取代或多取代，视为R<sub>2</sub>的(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基可以进一步被2-喹啉基和2-、3-和4-吡啶基结构取代，它们又都可以被卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基单取代或多取代；R<sub>2</sub>进一步是芳酰基，其中该原子团上的芳基部分是苯环，它可以被卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、羧基、用C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>链烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基或苄氧基单取代或多取代；R<sub>3</sub>和R<sub>4</sub>可以是相同或不同的，是氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷酰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、卤素和苄氧基；R<sub>3</sub>和R<sub>4</sub>进而可以是硝基、氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)单或二烷基取代的氨基和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧羰基氨基官能或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧羰基氨基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基官能；Z是O和S。 | ||
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