糖皮质激素选择性抗炎剂

摘要

式(Ⅰ)的化合物用于部分或完全拮抗、抑制、激动或调节哺乳动物糖皮质激素受体,并用于治疗哺乳动物所患免疫性、自身免疫性和炎性疾病。还公开了含式(Ⅰ)化合物的药物组合物以及抑制哺乳动物所患免疫性或自身免疫性疾病的方法。

主权项

1．式Ⅰ的化合物或其药用盐或其前药，其中符号表示单键或双键，其条件是两个双键不在相邻的位置；A是-L1-RA，其中L1选自：(1)共价键，(2)-O-，(3)-S(O)t-，其中t是0,1或2，(4)-C(X)-，(5)-NR7-，其中R7选自：(a)氢原子，(b)芳基，(c)3至12个碳原子的环烷基，(d)烷酰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，(e)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，(f)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子且被1或2个芳基取代，(g)1至12个碳原子的烷基，(h)被1或2个取代基取代的1至12个碳原子的烷基，其中取代基独立地选自3至12个碳原子的芳基或环烷基，(i)3至12个碳原子的烯基，其条件是碳碳双键的碳原子不直接与氮原子连接，(j)3至12个碳原子的炔基，其条件是碳碳三键的碳原子不直接与氮原子连接，(6)-NR8C(X)NR9-，其中X是O或S，而R8和R9独立地选自：(a)氢原子，(b)芳基，(c)3至12个碳原子的环烷基，(d)1至12个碳原子的烷基，(e)被1或2个取代基取代的1至12个碳原子的烷基，其中取代基独立地选自芳基或3至12个碳原子的环烷基，(f)3至12个碳原子的烯基，其条件是碳碳双键的碳原子不直接与氮原子连接，(g)3至12个碳原子的炔基，其条件是碳碳三键的碳原子不直接与氮原子连接，(7)-X′C(X)-，其中X定义如上，X′是O或S，(8)-C(X)X′-，(9)-X′C(X)X″-，其中X和X′定义如上，X″是O或S，其条件是当X是O时，X′和X″中的至少一个是O，(10)-NR8C(X)-，(11)-C(X)NR8-，(12)-NR8C(X)X′，(13)-X′C(X)NR8-，(14)-SO2NR8-，(15)-NR8SO2-，及(16)-NR8SO2NR9-，其中(6)-(16)的右末端与RA连接，并且RA选自：(1)-OH，(2)-OG，其中G是羟基保护基，(3)-SH，(4)-CN，(5)卤素，(6)1至12碳原子的卤代烷氧基，(7)1至12个碳原子的全氟烷氧基，(8)-CHO，(9)-NR7R7＇，其中R7定义如上，而R7′选自：(a)氢原子，(b)芳基，(c)3至12个碳原子的环烷基，(d)烷酰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，(e)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，(f)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子且被1或2个芳基取代，(g)1至12个碳原子的烷基，(h)被1或2个取代基取代的1至12个碳原子的烷基，其中取代基独立地选自3至12个碳原子的芳基或环烷基，(i)3至12个碳原子的烯基，其条件是碳碳双键的碳原子不直接与氮原子连接，(j)3至12个碳原子的炔基，其条件是碳碳三键的碳原子不直接与氮原子连接，(10)-C(X)NR8R9，(11)-OSO2R11，其中R11选自：(a)芳基，(b)3至12个碳原子的环烷基，(c)1至12个碳原子的烷基，(d)1至12个碳原子的烷基，其被1、2、3或4个卤素取代基取代,(e)1至12个碳原子的全氟代烷基，其条件是当RA是(1)-(11)时，L1是共价键，(12)1至12个碳原子的烷基，(13)2至12个碳原子的烯基，其条件是当L1不是共价键时碳碳双键的碳原子不直接与L1连接，(14)2至12个碳原子的炔基，其条件是当L1不是共价键时碳碳三键的碳原子不直接与L1连接，其中(12)、(13)和(14)可以被1、2或3个取代基任选地取代，这些取代基独立地选自：(a)1至12个碳原子的烷氧基，(b)-OH，其条件是没有两个-OH基团与同一个碳原子连接，(c)-SH，其条件是没有两个-SH基团与同一个碳原子连接，(d)-CN，(e)卤素，(f)-CHO，(g)-NO2，(h)1至12个碳原子的卤代烷氧基，(i)1至12个碳原子的全氟代烷氧基，(j)-NR7R7＇，(k)=NNR7R7＇，(l)-NR7NR7＇R7″，其中R7和R7′定义如上，而R7″选自：(ⅰ)氢原子，(ⅱ)芳基，(ⅲ)3至12个碳原子的环烷基，(ⅳ)烷酰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，(ⅴ)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，(ⅵ)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子且被1或2个芳基取代，(ⅶ)1至12个碳原子的烷基，(ⅷ)被1或2个取代基取代的1至12个碳原子的烷基，其中取代基独立地选自3至12个碳原子的芳基或环烷基，(ⅸ)3至12个碳原子的烯基，其条件是碳碳双键的碳原子不直接与氮原子连接，(ⅹ)3至12个碳原子的炔基，其条件是碳碳三键的碳原子不直接与氮原子连接，(m)-CO2R10，其中R10选自：(ⅰ)芳基，(ⅱ)被1、2或3个含1至12个碳原子的烷基取代基取代的芳基，(ⅱ)3至12个碳原子的环烷基，(ⅲ)1至12个碳原子的烷基，(ⅳ)被含3至12个碳原子的芳基或环烷基取代的含1至12个碳原子的烷基，(n)-C(X)NR8R9，(o)=N-OR10，(p)=NR10，(q)-S(O)tR10，(r)-X′C(X)R10，(s)(=X)，及(t)-OSO2R11，(15)3至12个碳原子的环烷基，(16)4至12个碳原子的环烯基，其条件是当L1不是共价键时，碳碳双键的碳原子不直接与L1连接，其中(15)和(16)可以任选地被1、2、3或4个独立地选自如下的取代基取代：(a)1至12个碳原子的烷基，(b)芳基，(c)1至12个碳原子的烷氧基，(d)卤素，及(e)-OH，其条件是没有两个-OH连接在同一个碳原子上，(17)1至12个碳原子的全氟代烷基，(18)芳基，及(19)杂环，其中(18)和(19)可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，取代基独立地选自：(a)1至12个碳原子的烷基，(b)烷酰氧基，其中烷基部分含1至12个碳原子，(c)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，(d)1至12碳原子的烷氧基，(e)卤素，(f)-OH，条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，(g)1至12个碳原子的硫代烷氧基，(h)1至12个碳原子的全氟代烷基，(i)-NR7R7′，(j)-CO2R10，(k)-OSO2R11，及(1)(=X)；R1、R2、R3和R4独立地是氢原子或A；或者R1和R2一起为-X*-Y*-Z*-，其中X*是-O-或-CH2-，Y*是-C(O)-或-(C(R12)(R13))v，其中R12和R13独立地表示氢原子或含1至12个碳原子的烷基，而v是1、2或3，且Z*选自-CH2-、-CH2S(O)t-、-CH2O-、-CH2NR7-、-NR7-和-O-；L2选自：(1)共价键，(2)1至12个碳原子的亚烷基，(3)1至12个碳原子的亚烷基，其被独立地选自如下的1或2个取代基取代：(a)3至8个碳原子的螺烷基，(b)5至8个碳原子的螺烯基，(c)氧代基团，(d)卤素，及(e)-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，(4)2至12个碳原子的亚炔基，(5)-NR7-，(6)-C(X)-，(7)-O-，及(8)-S(O)t-，而R5选自：(1)卤素，(2)-C(=NR7)OR10，(3)-CN，其条件是当R5是(1)、(2)或(3)时，L2是共价键，(4)1至12个碳原子的烷基，(5)2至12个碳原子的炔基，其条件是当L3不是共价键时碳碳三键的碳原子不直接与L3连接，(6)3至12个碳原子的环烷基，(7)杂环，(8)芳基，其中(4)-(8)可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，这些取代基独立地选自：(a)-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，(b)-SH，其条件是没有两个-SH基团与同一个碳原子连接，(c)-CN，(d)卤素，(e)-CHO，(f)-NO2，(g)1至12个碳原子的卤代烷氧基，(h)1至12个碳原子的全氟代烷氧基，(i)-NR8＇R9＇，其中R8′和R9′选自：(ⅰ)氢原子，(ⅱ)烷酰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，(ⅲ)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，(ⅳ)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，并被1或2个苯基取代，(ⅴ)3至12个碳原子的环烷基，(ⅵ)1至12个碳原子的烷基，(ⅶ)被1、2或3个取代基取代的1至12个碳原子的烷基，其中取代基独立地选自含1至12个碳原子的烷氧基、含3至12个碳原子的环烷基和芳基，(ⅷ)3至12个碳原子的烯基，其条件是碳碳双键的碳原子不直接与氮原子连接，(ⅸ)3至12个碳原子的炔基，其条件是碳碳三键的碳原子不直接与氮原子连接，(ⅹ)芳基，(ⅹⅰ)被1、2、3、4或5个取代基取代的芳基，其中取代基独立地选自含1至12个碳原子的烷基、烷基部分含1至12个碳原子的烷酰氧基、烷基部分含1至12个碳原子的烷氧羰基、含1至12个碳原子的烷氧基，卤素，-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，含1至12个碳原子的硫代烷氧基，含1至12个碳原子的全氟烷基，-NR7R7＇，-CO2R10，-OSO2R11，及(=X)，或者R8′和R9′与它们所连接的氮原子一起形成环，该环选自(ⅰ)氮杂环丙烷，(ⅱ)氮杂环丁烷，(ⅲ)吡咯烷，(ⅳ)哌啶，(ⅴ)吡嗪，(ⅵ)吗啉，(ⅶ)硫代吗啉，(ⅷ)硫代吗啉砜，其中(ⅰ)-(ⅷ)可以任选地被1、2或3个含1至12个碳原子的烷基取代，(j)=NNR8＇R9＇，(k)-NR7NR8＇R9＇，(1)-CO2R8，(m)-C(X)NR8＇R9＇，(n)=N-OR8，(o)=NR8，(p)-S(O)tR10，(q)-X′C(X)R8，(r)(=X)，(s)-O-(CH2)q-Z-R10，其中R10定义如上，q是1、2或3，而Z是O或-S(O)t-，(t)-OC(X)NRS8＇R9＇，(u)-OSO2R11，(v)烷酰氧基，其中烷基含1至12个碳原子，(w)-LBR30，其中LB选自：(ⅰ)共价键，(ⅱ)-O-，(ⅲ)-S(O)t-，及(ⅳ)-C(X)-，而R30选自：(ⅰ)1至12个碳原子的烷基，(ⅱ)1至12个碳原子的烯基，其条件是当LB不是共价键时碳碳双键的碳原子不直接与LB连接，(ⅲ)1至12个碳原子的炔基，其条件是当LB不是共价键时碳碳三键的碳原子不直接与LB连接，其中(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)可以任选地被如下基团取代，含3至12个碳原子的环烷基，-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一碳原子上，芳基，及杂环基，(ⅳ)芳基，(ⅴ)芳基，其被1、2、3、4或5个取代基取代，取代基独立地选自：1至12个碳原子的烷基，卤素，硝基，及-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，(ⅵ)杂环基，及(ⅶ)杂环基，其被1、2、3、4或5个取代基取代，取代基独立地选自：1至12个碳原子的烷基，卤素，硝基，及-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，(x)-X′C(X)X″R10，(y)-C(=NR7)OR10，及(z)-NR7(X)NR8′R9′，(9)条件是当R5是(9)，L3不是-NR7-或-O-时，其中碳碳双键是Z或E构型，且R19、R20和R21独立地选自：(a)氢原子，(b)卤素，(c)1至12个碳原子的烷基，及(d)1至12个碳原子的烷基，其被如下基团取代：(ⅰ)1至12个碳原子的烷氧基，(ⅱ)-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，(ⅲ)-SH，其条件是没有两个-SH基团连接在同一个碳原子上，(ⅳ)-CN，(ⅴ)卤素，(ⅵ)-CHO，(ⅶ)硝基，(ⅷ)1至12个碳原子的卤代烷氧基，(ⅸ)1至12个碳原子的全氟代烷氧基，(ⅹ)-NR8′R9′，(ⅹⅰ)=NNR8′R9′，(ⅹⅱ)-NR7NR8′R9′，(ⅹⅲ)-CO2R10，(ⅹⅳ)-C(X)NR8′R9′，(ⅹⅴ)=N-OR10，(ⅹⅵ)=NR10，(ⅹⅶ)-S(O)tR10，(ⅹⅷ)-X′C(X)R10，(ⅹⅸ)(=X)，(ⅹⅹ)-O-(CH2)q-Z-R10，(ⅹⅹⅰ)-OC(X)NR8＇R9＇，(ⅹⅹⅱ)-LBR30，(ⅹⅹⅲ)烷基部分含1至12个碳原子的烷酰氧基，(ⅹⅹⅳ)-OSO2R11，及(ⅹⅹⅴ)-NR7(X)NR8′R9′，或者R20和R21一起选自：(a)3至12个碳原子的环烷基，(b)4至12个碳原子的环烯基，及(c)(丙二烯)其中R22和R23独立地为氢原子或含1至12个碳原子的烷基，及(10)含4至12个碳原子的环烯基，其中此环烯基或由R20和R21一起形成的环可以任选地被1或2个取代基取代，取代基独立地选自：(a)1至12个碳原子的烷氧基(b)-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一碳原子上，(c)-SH，其条件是没有两个-SH基团连接在同一碳原子上，(d)-CN，(e)卤素，(f)-CHO，(g)硝基，(h)1至12个碳原子的卤代烷氧基(i)1至12个碳原子的全氟代烷氧基，(j)-NR8＇R9＇，(k)=NNR8′R9′，(1)-NR7NR8′R9′，(m)-CO2R10，(n)-C(X)NR8′R9′，(o)=N-OR10，(p)=NR10，(q)-S(O)tR10，(r)-X′C(X)R10，(s)(=X)，(t)-O-(CH2)q-Z-R10,(u)-OC(X)NR8′R9′，(v)-LBR30，(w)烷基部分含1至12个碳原子的烷酰氧基，(x)-OSO2R11，及(y)-NR7(X)NR8′R9′；R6是氢原子或含1至12个碳原子的烷基；或者-L2-R5和R6一起为(1)其中d是1、2、3或4而A选自(a)-CH2-，(b)-O-，(c)-S(O)t-，及(d)-NR7-，或者(2)其中碳碳双键可以是E或Z构型，而R26选自(a)芳基，(b)杂环基，(c)1至12个碳原子的烷基，(d)3至12个碳原子的环烷基，(e)4至12个碳原子的环烯基，及(f)4至12个碳原子的环烯基，其中(a)-(f)可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，取代基独立地选自(ⅰ)含1至12个碳原子的烷氧基，(ⅱ)-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，(ⅲ)-SH，其条件是没有两个-SH基团与同一个碳原子连接，(ⅳ)-CN，(ⅴ)卤素，(ⅵ)-CHO，(ⅶ)-NO2，(ⅷ)1至12个碳原子的卤代烷氧基，(ⅸ)1至12个碳原子的全氟代烷氧基，(ⅹ)-NR8＇R9′(ⅹⅰ)=NNR8′R9′，(ⅹⅱ)-NR7NR8＇R9＇，(ⅹⅲ)-CO2R10，(ⅹⅳ)-C(X)NR8′R9′，(ⅹⅴ)=N-OR10，(ⅹⅵ)=NR10，(ⅹⅶ)-S(O)tR10，(ⅹⅷ)-X′C(X)R10，(ⅹⅸ)(=X)，(ⅹⅹ)-O-(CH2)q-Z-R10，(ⅹⅹⅰ)-OC(X)NR8′R9′，(ⅹⅹⅱ)-LBR30，(ⅹⅹⅲ)烷酰氧基，其中烷基含1至12个碳原子，(ⅹⅹⅲ)-OSO2R11，及(ⅹⅹⅳ)-NR7(X)NR8＇R9＇。