唑衍生物,其制法及含彼等之医药组合物

摘要

本发明系有关式I唑衍生物CC其中n为l，2或3且各R2分别为卤素基，三氟甲基或(1-4C)烷基; R3为(1-4C)烷氧基;且 Rl为二-[(1-4C)烷基]-胺基-(2-4C)烷氧基，咯啶-l-基-(2-4C)烷氧基，六氢啶基-(2-4C)烷氧基，吗福基-(2-4C)烷氧基，六氢-l-基-(2-4C)烷氧基，4-(1-4C)烷基六氢-l-基-(2、4C)烷氧基，咪唑-l-基-(2-4C)烷氧基，二-[(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基]胺基-(2-4C)烷氧基，吗福咻基-(2-4C)烷氧基，l-氧基吗福咻基-(2-4C)烷氧基或l，l-二氧基吗福咻-(2-4C)烷氧基，且其中上述含有不接到N或O原子的CH2(亚甲)基之任何Rl取代基可视情况在该CH2基上载有羟基取代基﹔或其医药可接受性盐﹔其制备方法，含彼等的医药组合物，及被等化合物所具受体酪胺酸激抑制性质在增生性疾病例如癌症的治疗中之用途。

主权项

1.一种式I衍生物 其中n为1,2或3且各R2分别为卤素; R3为(C1-4)烷氧基;且 R1为二-[(C1-4)烷基]-胺基-(C2-4)烷氧基,咯啶-1-基-( C2-4)烷氧基,六氢啶基-(C2-4)烷氧基,吗福基-(C2- 4)烷氧基,六氢-1-基-(C2-4)烷氧基,4-(C1-4)烷基六 氢-1-基-(C2-4)烷氧基,咪唑-1-基-(C2-4)烷氧基或 二-[(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基]胺基-(C2-4)烷氧基,吗 福基-(C2-4)烷氧基; 且其中上述含有未接附N或O原子的CH2(亚甲)基之任 何R1取代基可视情况在该CH2基上带有羟基取代基; 或其医药可接受盐。2.根据申请专利范围第1项之 式I唑衍生物,其中(R2)n为3'-氟-4'-氯或3'-氯-4'- 氟; R3为甲氧基;且 R1为2-二甲胺基乙氧基,2-二乙胺基乙氧基,3-二甲胺 基丙氧基,3-二乙胺基丙氧基,2-(咯啶-1-基)乙氧 基,3-(咯啶-1-基)丙氧基,2-六氢啶基乙氧基,3- 六氢啶基丙氧基,2-吗福基乙氧基,3-吗福基 丙氧基,2-(4-甲基六氢-1-基)乙氧基,2-(咪唑-1- 基)乙氧基,3-(咪唑-1-基)丙氧基,2-[二-(2-甲氧基乙 基)胺基]乙氧基或3-吗福基-2-羟基丙氧基; 或其医药可接受的一酸-或二酸-加成盐。3.根据申 请专利范围第1项之式I唑衍生物,其中(R2)n为3' -氯,3'-溴,2',4'-二氟,2',4'-二氯,3',4'-二氟,3',4'-二氯, 3'-氟-4'-氯或3'-氯-4'-氟; R3为甲氧基;且 R1为2-二甲胺基乙氧基,2-二乙胺基乙氧基,3-二甲胺 基丙氧基,3-二乙胺基丙氧基,2-(咯啶-1-基)乙氧 基,3-(咯啶-1-基)丙氧基,2-吗福基乙氧基,3-吗 福基丙氧基,2-(4-甲基六氢-1-基)乙氧基,2-( 咪唑-1-基)乙氧基,2-[二-(2-甲氧基乙基)胺基]乙氧 基或3-吗福基-2-羟基丙氧基; 或其医药可接受的酸加成盐。4.根据申请专利范 围第1项之式I唑衍生物,其中(R2)n为3'-氯,3'-溴, 2',4'-二氟,2',4'-二氯,3',4'-二氟,3',4'-二氯,3'-氟-4'- 氯或3'-氯-4'-氟; R3为甲氧基;且 R1为3-二甲胺基丙氧基,3-二乙胺基丙氧基,3-(咯 啶-1-基)丙氧基,3-吗福基丙氧基或3-吗福基-2- 羟基丙氧基; 或其医药可接受的酸加成盐。5.根据申请专利范 围第1项之式I唑衍生物,其中(R2)n为3',4'-二氟,3 ',4'-二氯,3'-氟-4'-氯或3'-氯-4'-氟; R3为甲氧基;且 R1为3-吗福基丙氧基; 或其医药可接受的酸加成盐。6.根据申请专利范 围第1项之式I唑衍生物,其为: 4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-咯啶-1-基乙 氧基)唑; 或其医药可接受的酸加成盐。7.根据申请专利范 围第1项之式I唑衍生物,其为:-4-(3'-氯-4'-氟苯 胺基)-7-甲氧基-6-(2-吗福基乙氧基)唑; 或其医药可接受的酸加成盐。8.根据申请专利范 围第1项之式I唑衍生物,其为:-4-(3'-氯-4'-氟苯 胺基)-6-(3-二乙胺基丙氧基)-7-甲氧基唑; 或其医药可接受的酸加成盐。9.根据申请专利范 围第1项之式I唑衍生物,其为:-4-(3'-氯-4'-氟苯 胺基)-7-甲氧基-6-(3-咯啶-1-基丙氧基)唑; 或其医药可接受的酸加成盐。10.根据申请专利范 围第1项之式I唑衍生物,其为:-4-(3'-氯-4'-氟苯 胺基)-6-(3-二甲胺基丙氧基)-7-甲氧基唑; 或其医药可接受的酸加成盐。11.根据申请专利范 围第1项之式I唑衍生物,其为:-4-(3',4'-二氟苯 胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗福基丙氧基)-唑; 或其医药可接受的酸加成盐。12.根据申请专利范 围第1项之式I唑衍生物,其为:-4-(3'-氯-4'-氟苯 胺基)-7-甲氧基-6-(3-六氢啶基丙氧基)唑; 或其医药可接受的酸加成盐。13.根据申请专利范 围第1项之式I唑衍生物,其为:-4-(3'-氯-4'-氟苯 胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗福基丙氧基)-唑; 或其医药可接受的酸加成盐。14.根据申请专利范 围第14项之式I唑衍生物,其中该酸加成为盐 酸盐。15.一种制备根据申请专利范围第1至15项中 任一项之式I唑衍生物或其医药可接受盐的方 法,其包括: (a)用式II唑 式中Z为可取代基;与式III苯胺之反应 (b)对于式I中R1为胺基经取代(C2-4)烷氧基的化合物 之制备,系将式I中R1为羟基的唑衍生物烷基化 ; (c)对于式I中R1为胺基-经取代(C2-4)烷氧基的化合物 之制备,系用式I中R1为羟基-(C2-4)烷氧基的化合物 或其反应性衍生物与适当的胺反应;或 (d)对于式I中R1为羟基-胺基-(C2-4)烷氧基的化合物 之制备,系用式I中R1为2,3-环氧基丙氧基或3,4-环氧 基丁氧基的化合物与适当的胺反应, 且在需要式I唑衍生物的医药可接受盐时,可 经由用该化合物与适当的酸以习用程序反应而制 得。16.一种用于产生抗增生作用之医药组合物,其 含有根据申请专利范围第1至15项中任一项之式I 唑衍生物或其医药可接受的盐,缔合着医药可接 受的稀释剂或载体。17.根据申请专利范围第1至15 项中任一项的式I唑衍生物或其医药可接受的 盐,其系在温血动物体内产生抗增生作用。