制备嘌呤衍生物的方法

摘要

２－（２－氨基－１，６－二氢－６－氧代－嘌呤－９－基）－甲氧基－１，３－丙二醇的Ｌ－单缬氨酸酯和其药用盐的制备方法和用于该制备的新中间体，这些方法和中间体可以减少终产物单缬氨酸酯中的杂质，降低成本，节省纯化步骤和时间，还可使低纯度的起始物的应用成为可能，从而降低总的生产成本。这些抗病毒活性的产物还有改善吸收的特性。$＃!

主权项

1．2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯，或其药用盐，或其非对映体的制备方法，包括下列任何一个方法或任意结合的方法：(a)将下式选择性取代的鸟嘌呤以选择性的高甲硅烷化形式，其中P¹代表氢原子或氨基保护基与下式2-取代甘油衍生物在Lewis酸催化剂选择性存在的条件下，进行缩合反应其中Y¹和Y²分别为卤素，低级酰氧基，或选择性取代的芳烷氧基，或Y¹或Y²中有一个是缬氨酰氧基，Z代表选自低级酰氧基，甲氧基，异丙基，苄氧基，卤素，甲磺酰基，甲苯磺酰基的离去基团，得到2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙酰基-L-缬氨酸酯化合物，以下式表示：其中P¹，Y¹和Y²定义如上；(b)当Y¹和Y²是芳烷氧基时，用氢解反应除去Y¹，Y²中之一，如果Y¹，Y²中之一是酰氧基或卤素，则用一般的碱性水解反应去除，并接下来或同时转变成酸加成盐；(c)如果需要，可用L-缬氨酸的活化衍生物与步骤(b)产物进行酯化反应；(d)从下式化合物中选择性去除氨基和／或羟基保护基其中P¹代表羟基保护基或氢原子，P²代表氨基保护基，Y²定义如上，从而得到2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯化合物或其药用盐；(e)选择性地将2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯转变成其药用盐；(f)选择性地将2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯的酸加成盐转变成非盐型式；(g)选择性将2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸非对映异构分制成酯的(R)和(S)非对映体。