摘要 |
Procedimiento para la preparacion de (-)cis-3-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-piperidina (II) donde a1) se convierte 1-metil-piperidin-4-ona (III)en el bromhidrato de acuerdo con métodos conocidos o a2) se convierte 1-metil-piperidin-4-ona( III) directamente antes de la subsiguiente bromacion medianteintroduccion de la 1-metil-piperidin-4-ona en una solucion de HBr-ácido acético glacial en el bromhidrato y b) se hace reaccionar el bromhidrato de1-metil-piperidin-4-ona en un solventeapr opiado en una gama de temperaturas de 0-30*C con bromo para obtener el bromhidrato de 3(R,S)-bromo-1-metil-oxo-piperidina (IV), c) se hace reaccionar este producto intermedio (IV) directamente mediante adicion de 0,8-1 equivalente de 1,3,5-trimetoxib enceno (V) a lasolucion de reaccion a 0-30*C para formar bromhidrato de 3(R,S)-bromo-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (VI), agregandoeventualmente anhídrico acético para eliminar el agua de reaccion que segenera, d1) se a ísla en primer lugar el compuesto (VI) como solido mediante mezcladocon agitacion de la solucion de reaccion en un solvente orgánico adecuado, disolviendo seguidamente el producto obtenido en agua y mediante agitacion a 50-100*C setransforma en 3(R, S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (VII) o d2) se diluye directamente con agua la mezcla dereaccion contenido el compuesto (VI) y mediante agitacion a 50-100*C se transforma en 3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trime toxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (VII) y d3) se enfrían las mezclas de reaccion obtenidas de acuerdo con d1) o bien d2), se diluyen si es necesario adicionalmente con agua y se llevael pH a > 12 a 0-30*C mediante adicionde un álcali acuoso con lo cual precipita 3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoximetil)-1,2,3,6-tertrahidro-piridina(VII), se separa el producto bruto obtenido por succion, que se recoge eventualmente para purificacion de nuevo en ácidoclorhídrico acuoso, se filtra y se extrae eventualmente con un solvente no miscible con agua, siendo seguidamente la fase acuosa llevada a pH > 12 mediante la adicion de álcali acuoso, con lo
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