凝血酶受体拮抗剂

摘要

公开了式(Ⅰ)的杂环取代的三环化合物或其药用盐,其中:单虚线表示选择性存在的双键;双虚线表示选择性存在的单键;n是0—2;Q是选择性取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;Het是选择性取代的单、二或三环杂芳基;B是－(CH₂)_n3－,其中n3是0—5、－CH₂－O－、－CH₂S－、－CH₂－NR⁶－、－C(O)NR⁶－、－NR⁶C(O)－、(a)、选择性取代的链烯基或选择性取代的链炔基;当双虚线表示单键时X是－O－或－NR⁶－,或当此键不存在时,X是－OH或－NHR²⁰;当双虚线表示单键时,Y是=0、=S、(H,H)、(H,OH)或(H,C₁－C₆烷氧基),或当此键不存在时,Y是=0、(H,H)、(H,OH)、(H,SH)或(H,C₁－C₆烷氧基);当双虚线表示单键时R¹⁵不存在,而当此键不存在时,R¹⁵是H、－NR¹⁸R¹⁹或－OR¹⁷;或Y是(A)或(B)而R¹⁵是H或C₁－C₆烷基;还公开了含此化合物的药物组合物及通过使用所述化合物治疗与血栓形成有关疾病、动脉硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律不齐、心脏衰竭和癌症的方法。

主权项

1．下式所示化合物或其药用盐，其中：单虚线表示选择性存在的双键；双虚线表示选择性存在的单键；n是0-2；Q是其中n1和n2独立地为0-2；或当双键不存在时，Q也是稠合的R-取代的芳基或R-取代的杂芳基；R是独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-COR16、-COOR17、-SOR16、-SO2R16、-NR16COR16a、-NR16COOR16a、-NR16CONR4R5、氟-(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)链烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基和硫代(C1-C6)烷基的1至3个取代基；R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)链烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基和硫代(C1-C6)烷基；或R1 和R2一起形成=O基团；R3是H、羟基、(C1-C6)烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、卤素、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)链烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基和硫代(C1-C6)烷基；Het是5至14个原子的单、二或三环杂芳基，其中含有1至13个碳原子和1至4个杂原子，杂原子独立地选自N、O和S，其中环氮原子可以形成N-氧化物或与C1-C4烷基形成季铵基团，其中Het通过环碳原子与B连接，且其中Het基团被1至4个取代基W取代，该取代基独立地选自H；C1-C6烷基；氟(C1-C6)烷基；二氟(C1-C6)烷基；三氟(C1-C6)烷基；C3-C6环烷基；杂环烷基；被C1-C6烷基或C2-C6链烯基取代的杂环烷基；C2-C6链烯基；R21-芳基(C1-C6)烷基；R21-芳基-(C2-C6)链烯基；杂芳基(C1-C6)烷基；杂芳基(C2-C6)链烯基；羟基(C1-C6)烷基；二羟基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基；硫代(C1-C6)烷基；C1-C6 烷氧基；C2-C6链烯基氧基；卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-COOR17；-COR16；-OSO2CF3；-CH2OCH2CF3；(C1-C6)烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基-(C1-C6)烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)R4R5；(C1-C6)烷氧基；C1-C6烷氧基，其被(C1-C6)烷基、氨基、-OH、-COOR17、-NHCOOR17、-CONR4R5、芳基、被独立地选自卤素、-CF3、C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17的1至3个取代基取代的芳基、其中相邻的碳原子与亚甲二氧基形成环的芳基、-C(O)NR4R5及杂芳基取代；R21-芳基；芳基，其中相邻的碳原子与亚甲二氧基形成环的芳基；杂芳基；杂芳基，其被选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、-NO2、羟基(C1-C6)烷基、-CHO和苯基的1至4个取代基取代；杂芳基，其中相邻的碳原子与C3-C5亚烷基或亚甲二氧基形成环；R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基和C3-C6环烷基，或者R4和R5一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并与它们连接的氮原子形成环；R6独立地选自H、C1-C6烷基或苯基；R7是H或(C1-C6)烷基；R8、R10和R11独立地选自基团R1及-OR1，其条件是当选择性的双键存在时，R10不存在，而当环Q是芳香环时，R10和R11不存在；R9是H、OH、C1-C6烷氧基、卤素或卤代(C1-C6)烷基；B是-(CH2)n3-、-CH2-O-、-CH2S-、-CH2-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、顺或反式-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3是0-5，n4和n5独立地是0-2，而R12 和R12a独立地选自H、C1-C6烷基和卤素；当双虚线表示单键时X是-O-或-NR6-，或当此键不存在时，X是-OH或-NHR20；当双虚线表示单键时Y是=O、=S、(H，H)、(H，OH)或(H，C1-C6 烷氧基)，或当此键不存在时，Y是=O、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)或(H，C1-C6烷氧基)；当双虚线表示单键时R15不存在，而当此键不存在时，R15是H、C1-C6烷基、-NR18R19或-OR17；或Y是而R16是H或C1-C6烷基；R16和R16a独立地选自C1-C6低级烷基、苯基或苄基；R17、R18和R19独立地选自H、C1-C6烷基、苯基或苄基；R20是H、C1-C6烷基、苯基、苄基、-C(O)R6或-SO2R6；R21是选自-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)-氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、-COOR17、-COR17、-NHCOR16、-NHSO2R16及-NHSO2CH2CF3；Z是-CH2-、-O-、-S(O)0-2-、NR22-、-C(O)-、-C(=NOR17)-或-C(R13R14)-，其中R13和R14与它们连接的碳原子一起形成含3至6个碳原子的螺环烷基，或3至6元螺杂环烷基，其中含有2至5个碳原子及1或2个选自O、S和N的杂原子；而R22是H、C1-C6烷基、苯基、苄基、-COR16或-CONR18R19。