发明名称 制备双环化合物的合成方法
摘要 本发明提供制备式IV化合物或其药物可接受盐的方法。本发明方法制备的化合物抑制生长因子受体例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性,从而使其用作抗增殖剂用于治疗癌症和其它疾病。
申请公布号 CN101087792A 申请公布日期 2007.12.12
申请号 CN200580044233.0 申请日期 2005.12.21
申请人 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 发明人 陈平;D·J·诺里斯;A·V·加维
分类号 C07D487/04(2006.01);C07D239/94(2006.01);A61K31/53(2006.01);C07D401/06(2006.01);A61P35/00(2006.01) 主分类号 C07D487/04(2006.01)
代理机构 中国专利代理(香港)有限公司 代理人 刘冬;梁谋
主权项 1.一种制备下式化合物(IV)或其药物可接受盐或立体异构体的方法,<img file="A2005800442330002C1.GIF" wi="440" he="420" />其中A环是在环中任选包含一个或多个选自-N-、-O-和-S-的杂原子的5或6元碳环,条件为当X是<img file="A2005800442330002C2.GIF" wi="135" he="116" />时,A环是5元芳族杂环;只要所形成的化合物是化学稳定的;R<sup>1</sup>为烷基或取代烷基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基或杂环基或取代杂环基;R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>独立是氢、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基或杂环基或取代杂环基;或R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>与氮原子一起形成任选取代的5-7元杂环,所述杂环环中任选包含一个或多个另外的选自-N-、-O-和-S-的杂原子,只要所形成的化合物是化学稳定的;X是<img file="A2005800442330002C3.GIF" wi="150" he="104" />或<img file="A2005800442330002C4.GIF" wi="157" he="149" />所述方法包括以下步骤将下式化合物I<img file="A2005800442330002C5.GIF" wi="410" he="370" />与N-溴代琥珀酰亚胺在活化剂存在下反应,随后以式(R)<sub>3</sub>N的三烷基胺处理,得到式II化合物<img file="A2005800442330003C1.GIF" wi="395" he="477" />其中R是C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基,所述式II化合物随后与式-R<sup>1</sup>NH<sub>2</sub>的伯胺反应,其中R<sup>1</sup>如上所定义,得到下式化合物III或其盐,<img file="A2005800442330003C2.GIF" wi="414" he="480" />其中R<sup>1</sup>如上所定义,所述化合物III在碱存在下与下式亲核试剂反应<img file="A2005800442330003C3.GIF" wi="157" he="160" />其中R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>如先前所定义,得到化合物IV。
地址 美国新泽西州