载脂蛋白A－I激动剂及其在异常脂血相关病症的治疗中的应用

摘要

本发明提供模拟人ApoA－I的结构和药理特性的肽和肽类似物。这样的肽和肽类似物可用于治疗多种异常脂血症相关性疾病。

主权项

1．一种ApoA-Ⅰ激动剂，包括：(ⅰ)一种含15-29个残基的肽或肽类似物，该肽或肽类似物在脂类参与情况下可形成两亲性α-螺旋，并且包含结构式(Ⅰ)：Z1-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-Z2 或其药学上容许的盐，其中：X1为Pro(P)、Ala(A)、Gly(G)、Gln(Q)、Asn(N)、Asp(D)或D-Pro(p)；X2为一种脂肪族残基；X3为Leu(L)或Phe(F)；X4为一种酸性残基；X5为Leu(L)或Phe(F)；X6为Leu(L)或Phe(F)；X7为一种亲水性残基；X8为一种酸性或碱性残基；X9为Leu(L)或Gly(G)；X10为Leu(L)、Trp(W)或Gly(G)；X11为一种亲水性残基；X12为一种亲水性残基；X13为Gly(G)或一种脂肪族残基；X14为Leu(L)、Trp(W)、Gly(G)或Nal；X15为一种亲水性残基；X16为一种疏水性残基；X17为一种疏水性残基；X18为Gln(Q)、Asn(N)或一种碱性残基；X19为Gln(Q)、Asn(N)或一种碱性残基；X20为一种碱性残基；X21为一种脂肪族残基；X22为一种碱性残基；X23可不存在或为一种碱性残基；Z1为H2N-或RC(O)NH-；Z2为-C(O)NRR、-C(O)OR或-C(O)OH或其盐；每个R各自独立地为-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基、6-26元烷杂芳基或一种含1-7个残基的肽或肽类似物；残基Xn间的每个“-”各自独立地指一种酰胺键、取代的酰胺键、酰胺等排体或一种酰胺模拟物；或(ⅱ)结构式(Ⅰ)的缺失形式，其中残基X1、X2、X3、X4、X5、X6、X9、X10、X11、X13、X14、X16、X17、X18、X19、X20、X21和X22中至少有一个并且可多至8个残基缺失；或(ⅲ)结构式(Ⅰ)的变化形式，其中残基X1、X2、X3、X4、X5、X6、X9、X10、X11、X13、X14、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22或X23中至少有一个残基被另一种残基保守地替代。