可用于稳定微管的珊瑚素和五加苷素

摘要

利用固相和溶液相化学过程合成的珊瑚素A和B、五加苷素及其生物活性类似物(A)。所述合成方法利用将普通前体,例如化合物1880或200连接在固体支持物上,产生共轭物230和240然后进行标准化学处理。用改性的C－8酯、C－15酯和C－4缩酮官能基构建珊瑚素和五加苷素类似物的组合库并筛选对微管蛋白聚合的活性和对抗肿瘤细胞(包括紫杉醇耐受的细胞系)的细胞毒活性。与其相应的天然产物相比,化合物600、610、630、660—700、730、760、850和920的生物活性相同或更好。

主权项

1、一种下列结构[A]表示的化合物：其中：R₁选自基团—OH、_OAc和由下列结构表示的基团：R₂选自基团—OH、—O(C₁—C₆烷基)、—OCH₂CF₃、—O—异丙基、—O—叔丁基、—O—苄基、—OCH₂CH=CH₂、—OCH₂CCH、—O(CH₂)₂—OH、—NHMe、—NMe₂、—NHEt、—NEt₂、—NH—正丙基、—N—(丙基)₂、—NH—异丙基、—N—(丁基)₂、—NH—苄基、—N—苄基₂、—SH、—SMe、—SEt、—S—正丙基、—S—异丙基、—S—正丁基、—S—苄基和—S—苯基；R₃选自基团—CH₂OC(O)CH₃、—CH₂OC(O)—苯基、—CH₂OC(O)O—CH₃、— CH₂OC(O)NH—苯基、—CH₂—OH、—CH(O)、—CH₂—O—三异丙基甲硅烷基、—CH₂O—Ac、—CH₂—F、—CH₂N₃、—CH₂NAc、—CH₂NBz、—C(O)—O(C₁—C₆烷基)、—C(O)—CH₂CF₃、—C(O)—CH₂CHCH₂、—C(O)—O—CH₂CH₂Cl、—C(O)O(CH₂)₂CH₂Cl、—C(O)O(CH₂)₂CH(CH₃)、—C(O)CH₂Ph、—C(O)CH₂—苯基—OMe、—CH₂—O—四氢吡喃、—CH₂—O—C(O)CHCl₂、—CH₂—O—C(O)—CCl₃、—CH₂—O—C(O)CHBr₂、—CH₂—O—C(O)—CF₃、—CH₂—O—C(O)CHPh₂、EtC(O)—O—CH₂—、CH₂=CHC(O)—O—CH₂—、HCCC(O)—O—CH₂—、正丙基—C(O)—O—CH₂—、i—PrC(O)—O—CH₂—、环丙基—C(O)—O—CH₂—、n—BuC(O)—O—CH₂—、i—BuC(O)—O—CH₂—、t—(BuC(O)—O—CH₂—、环—C₆H₁₁C(O)—O—CH₂—、苯基—O—CH₂—、2—呋喃基—C(O)—O—CH₂—、PhCH=CHC(O)—O—CH₂—、2—噻吩—C(O)—O—CH₂—、(C₁—C₆烷基)—O—CH₂—、异丙基—O—CH₂—、烯丙基—O—CH₂—、苄基—O—CH₂—、AcOCH₂CH₂—O—CH₂—、—COOH、—COO—(C₁—C₆烷基)、—COO—异丙基、—COO—叔丁基、—COO—苄基、—COOCH₂CH=CH₂、—COOCH₂CCH、—COO—环C₆H₁₁、—CONHBn、—CONH(C₁-C₆烷基)、—CONH—丙基和—COO—C₈H₁₇以及由下列结构所表示的基团：其中R₄选自基团—OH、—OAc、2—Cl—AcO—、CCl₃C(O)O—、2—Br—AcO—、CF₃C(O)O—、2—苯基—AcO—、(C₁—C₆烷基)—C(O)O—、CH₂=CHC(O)O—、HCCC(O)O—、异丙基—C(O)O—、环丙基—C(O)O—、异丁基—C(O)O—、叔丁基—C(O)O—、环—C₆H₁₁—C(O)O—、苯基—O—、2—呋喃基—C(O)O—、PhCH=CHC(O)O—和2—噻吩—C(O)O—；R₅选自基团—OAc和—OH；R₆选自基团—OAc和—OH；R₇选自基团—H和甲基；R₈选自基团—OAc、2—Cl—AcO—、CCl₃C(O)O—、2—Br—AcO—、CF₃C(O)O—、2—苯基—AcO—、(C₁—C₆烷基)—C(O)O—、CH₂=CHC(O)O—、HC CC(O)O—、异丙基—C(O)O—、环丙基—C(O)O—、异丁基—C(O)O—、叔丁基—C(O)O—、环—C₆H₁₁—C(O)O—、苯基—O—、2—呋喃基—C(O)O—、PhCH=CHC(O)O—和2—噻吩—C(O)O—；然而，存在下列条件：a．如果R₁是并且R₂为—OH，那么R₃不能同时为—CO₂—甲基或—CO₂—乙基；b．如果R₁是并且R₂为—O—甲基，那么R₃不能为其中R₄是—OAc，R₅是羟基，R₆是羟基，并且R₇是氢；c．如果R₁是并且R₂为—OH，那么R₃不能为其中R₄是—OAc，R₅是羟基，R₆是—OAc，并且R₇是氢；和d．如果R₁是并且R₂为—OH，那么R₃不能为其中R₄和R₅是—OAc，R₆是—OH，并且R₇是氢。