用于合成喹啉衍生物的方法

摘要

本发明涉及制备药学上活性喹啉化合物包括(－)－(S)－N－(α－乙基苄基)－3－羟基－2－苯基喹啉－4－甲酰胺的新的中间体和方法。

主权项

1．制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐形式的方法：其中：Ar为任选取代的苯基基团或萘基或C_5-7环二烯基基团，或任选取代的含有5至12个环原子并在每一个环包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环杂环基团；R为线性的或分枝的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、C_4-7环烷基烷基、任选取代的苯基基团或苯基C_1-6烷基基团、任选取代的包含多达四个选自O和N的杂原子的五元杂芳香环、羟基C_1-6烷基、二C_1-6烷基氨基烷基、C_1-6酰氨基烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-6烷基羰基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基、氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、二C_1-6烷基氨基羰基或当环合到Ar上时为基团-(CH₂)p-，其中p为2或3；可为相同的或不同的R₁和R₂独立为氢或C_1-6线性的或分枝的烷基或一起形成-(CH₂)_n-基团，其中n代表3、4或5；或者R₁与R一起形成-(CH₂)_q-，其中q为2、3、4或5；可为相同的或不同的R₃和R₄独立为氢、C_1-6线性的或分枝的烷基、C_1-6链烯基、芳基、C_1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C_1-6烷基氨基、-O(CH₂)_r-NT₂，其中r为2、3或4和T为C_1-6烷基或它形成杂环基团其中V和V₁为氢和u为0、1或2；-O(CH₂)_s-OW₂，其中s为2、3或4并且W为C1-6烷基，羟基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基酰氨基、一-或二烷基氨基酰氨基；多达四个R₃取代基存在于该喹啉核上；或者当环合到作为芳基的R₅上时R₄为基团-(CH₂)_t-，其中t为1、2或3；和R₅为分枝的或线性的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-7环烷基烷基、任选取代的芳基，其中所述任选取代基为羟基、卤素、C_1-6烷氧基或C_{1- 6}烷基中之一，或为任选取代的含有5至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环杂环基团；所述方法包括：1)把式(Ⅲ)化合物：加入到在适宜的溶剂中的碱中，以形成第一个反应混合物，把式(Ⅱ)化合物加入到第一个反应混合物中：以形成第二个反应混合物，并且加热第二个反应混合物以形成式(Ⅳ)化合物：2)分离式(Ⅳ)化合物并且然后使式(Ⅳ)化合物在适宜的溶剂中与碱反应来形成第三个反应混合物，使第三个反应混合物冷却，并加入亚硫酰氯以形成第四个反应混合物；3)把式(Ⅴ)化合物加入到第四个反应混合物中以形成第五个反应混合物；4)加热第五个反应混合物；和5)任选使式(Ⅰ)化合物转化为其药学上可接受的盐，其中用于式(Ⅱ)至(Ⅵ)化合物的Ar、R、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如同对于式(Ⅰ)化合物的定义。