作为前列腺素胞内过氧化物H合酶生物合成抑制剂的芳基哒嗪酮

摘要

本发明描述了为环加氧酶(COX)抑制剂、特别是环加氧酶－2(COX/2)选择性抑制剂的哒嗪酮化合物,COX－2为与炎症有关的可诱导同种型,与组成同种型环加氧酶－1(COX－1)相反,COX－1在包括胃肠(GI)道和肾脏在内的许多组织内为重要的“管家”酶。用于COX－2的这些化合物的选择性最大限度地减小用目前市售的非甾体抗炎药(NSAID)观察到的不想要的GI和肾副作用。

主权项

1.式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：其中X选自O、S、NR⁴、N-OR^a和N-NR^bR^c，其中R⁴选自烷基、 链烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、杂环基、 杂环基烷基和芳烷基；而R^a、R^b和R^c独立地选自烷基、环烷基、环 烷基烷基、芳基和芳烷基； R选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷 基、烷基磺酰基芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧烷基、氰基 烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、羟基烷基、环烷基、环烷 基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、芳基炔 基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳基羟基烷基、芳氧基、芳氧基羟 基烷基、芳氧基卤代烷基、芳基羰基烷基、卤代烷氧基羟基烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、杂环基氧基、-C(O)R⁵、 -(CH₂)_nC(O)R⁵、-R⁶-R⁷、-(CH₂)_nCH(OH)R⁵、-(CH₂)_nCH(OR^d)R⁵、 -(CH₂)_nC(NOR^d)R⁵、 -(CH₂)_nC(NR^d)R⁵、-(CH₂)_nCH(NOR^d)R⁵、-(CH₂)_nCH(NR^dR^e)R⁵、 -(CH₂)_nC≡C-R⁷、-(CH₂)_n[CH(CX’₃)]_m-(CH₂)_n-CX’₃、 -(CH₂)_n(CX’₂)_m-(CH₂)_n-CX’₃、-(CH₂)_n[CH(CX’₃)]_m-(CH₂)_n-R⁸、-(CH₂)_n(CX’₂)_m-(CH₂)_nR⁸、-(CH₂)_n(CHX’)_m-(CH₂)_n-CX’₃、-(CH₂)_n(CHX’)_m-(CH₂)_n-R⁸和 -(CH₂)_n-R²⁰； 其中R⁵选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷 基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、杂环基和杂环基烷基； 其中R⁶选自亚烷基或亚链烯基、或卤代亚烷基卤代亚链烯基； R⁷和R⁸独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷 基、环烯基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R²⁰选自烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环 基和杂环基烷基； R^d和R^e独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷 基、环烯基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基； X’为卤素； n为0至约10，而m为0至约5； R¹、R²和R³中至少一个为或其中X¹选自-SO₂-、-SO(NR¹⁰)-、-SO-、-SeO₂-、-PO(OR¹¹)和 -PO(NR¹²R¹³)-； R⁹选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、氨基、-NHNH₂、 -N＝CH(NR¹¹R¹²)、二烷基氨基、烷氧基、硫羟基、烷基硫羟基、保护 基团和通过一个亚烷基连接至X¹的保护基团； X²选自氢、卤素、烷基、链烯基和炔基； R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地选自氢、烷基和环烷基，或R¹²和 R¹³可以与它们连接的氮一起形成3-6个原子的杂环； R¹、R²和R³基团中的其余两个独立地选自氢、羟基、羟基烷基、 卤素、烷基、链烯基、炔基、烷基氨基、链烯氧基、烷硫基、烷硫基 烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷氧基、酰 氨基、酰氨基烷基、卤代烷基、卤代链烯氧基、卤代烷氧基、环烷基、 环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烷氧基、环烷基烷氧基、 环烷基烷基氨基、环烷基氨基、环烷氧基、亚环烷基烷基、氨基、氨 基羰基、氨基烷氧基、氨基羰基烷基、烷基氨基芳氧基、二烷基氨基、 二烷基氨基芳氧基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、芳基、 芳烷基、芳基烷硫基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、 杂环基、杂环基烷基、杂环基(烷基)氨基、杂环基烷氧基、杂环基氨 基、杂环基氧基、杂环基硫基、羟基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟 基烷氧基、羟基烷硫基、巯基烷氧基、氧代烷氧基、氰基、硝基和- Y-R¹⁴，其中Y选自-O-、-S-、-C(R¹⁶)(R¹⁷)-、-C(O)NR²¹R²²-、-C(O)-、 -C(O)O-、-NH-、-NC(O)-、-N＝CR²¹R²²、N-R²¹R²²和-NR¹⁹-，R¹⁴选自 氢、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、炔基、羟基、 环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基、氨基、氰基、芳基、芳 烷基、杂环基和杂环基(烷基)； R¹⁶、R¹⁷和R¹⁹独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；和 R²¹和R²²独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧 基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基。