制备6－杂环－4－氨基－1,3,4,5－四氢苯并[cd]吲哚及其可作药用的酸加成盐的方法

摘要

本发明提供了如下所示的式（Ⅰ）的６－杂环－４－氨基－１，３，４，５－四氢苯并（ｃｄ）吲哚及其可作药用的酸加成盐的制备方法，式中ＨＥＴ Ｒ¹、R²和R³的定义如说明书中所述，本发明的化合物可具有改善哺乳动物体内血清素的功能。

主权项

1.一种制备如下所述的式(1)化合物或其可作药用的酸加成盐的 方法其中R¹是氢、C₁-C₄烷基、环丙基甲基、被苯基取代的C₁-C₄烷基、 -(CH₂)_nS(C₁-C₄烷基)、-C(O)R⁴、或-(CH₂)_nC(O)NR⁵R⁶； R²是氢、C₁-C₄烷基、环丙基甲基或C₃-C₄链烯基； R³是氢、C₁-C₄烷基或氨基保护基； n是1-4； R⁴是氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或苯基； R⁵和R⁶各自独立地是氢、C₁-C₄烷基或C₅-C₈环烷基，但其条件 是当R⁵或R⁶之一是环烷基时，另一个则是氢； HET为芳香族5或6员杂环，所述的环具有1-3个相同或不同的 并由硫、氧和氮原子中选出的杂原子，其条件是6员杂环仅仅可以含 有碳和氮，另一条件是5员环含有不多于一个氧或一个硫原子，而不 能同时含有氧和硫原子二者；该方法包括： 1)将下式的4-氨基-6-卤取代的四氢苯并[cd]吲哚 式中R¹，R²和R³的定义如上所述而X为卤素， 与下式的一种有机金属衍生物反应 M-HET 式中HET的定义如上所述，而M为锂、镁、锌、锡、汞或硼酸； 2)将下式的化合物用羟基胺环化并脱水，式中R¹、R²和R³的定义如前所述，而R_a为氢、C₁-C₃烷基，卤 素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基， 以提供HET为下式基团的式(I)化合物3)用其中R_a的定义如上所述而R_c为氢或C₁-C₃烷基的式 R_aCOOR_c或其中R_a的定义如上所述的式R_aCON(CH₃)₂的羰基衍生物 使下式的二价阴离子环化并脱水式中R¹、R²和R³的定义如上所述，而R_a为氢、C₁-C₃烷基、卤 素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，提供HET 为下式基团的式(1)化合物4)将下式化合物式中R¹、R²和R³的定义如前所述，R_d为OH、O(C₁-C₃烷基)、 O(苯基)、O(C₁-C₃烷基苯基)、卤素、S(C₁-C₃烷基)、S(苯基)、S(C₁-C₃烷基苯基)、NH₂、NH(C₁-C₃烷基)、N(C₁-C₃烷基)₂、OCO(C₁-C₃烷基)、 OCO(苯基)或OCO(C₁-C₃烷基苯基)， 与下式的化合物反应 式中R_a为氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基， 以提供HET为下式基团的式(1)化合物5)将下式的化合物式中R¹、R²和R³的定义如前所述，R_a为氢、C₁-C₃烷基、卤素、 OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基 与其中R_b为氢、C₁-C₃烷基、苯基或(C₁-C₃烷基)苯基的式H₂NNHR_b的化合物反应，以提供HET为下式的式(1)化合物，和然后任意选择地将这些化合物彼此分离；6)将下式的化合物 式中R¹、R²和R³的定义如前所述，X是卤素，R_a为氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基， 与其中Ra的定义如前所述的RaCSNH₂反应，以提供HET为下式基 团的式(1)化合物7)将下式化合物氧化，式中HET，R¹、R²和R³的定义如上所述， 以提供式(1)化合物；或 8)将式(1)的化合物与可在药物中应用的有机酸或无机酸反应，以 制备成可作药用的式(1)化合物的酸加成盐。