| 摘要 |
<p>Selon la présente invention, on a identifié des extraits d'un plante tropicale qui promeuvent le groupement de microtubules similaires au paclitaxel. La purification dirigée de bioessais produit le taccalonolide A stéroïde. Le taccalonolide, tel que le paclitaxel, amorce la formation d'interphase anormale et de microtubules mitotiques. Des cellules traitées avec du taccalonolide présentent des groupes épais de microtubules qui germent indépendamment du centre d'organisation des microtubules. Des fuseaux mitotiques anormaux comprenant des fuseaux multipolaires sont amorcés par le taccalonolide et ressemblent à des fuseaux mitotiques anormaux trouvés en présence de paclitaxel. Comme le paclitaxel, le taccalonolide provoque la rupture du noyau en micronoyaux. Il entraîne l'arrêt de G2/M, la phosphorylation Bc 1-2, et amorce une cascade apoptotique qui inclut l'activation de la caspase 3. Le taccalonolide est un inhibiteur efficace de la prolifération des cellules SK-OV-3 et MDA-MB-435 avec des valeurs IC50 de 2.3νM et 2.1νM respectivement. Par rapport au paclitaxel, le taccalonolide est efficace contre la lignée cellulaire SKVLB-1 de résistance pléïotrope, et semble donc être un substrat médiocre en matière de transport médié par P-glycoprotéine. Bien que le taccalonolide est presque équipotent au paclitaxel concernant ses effets sur les microtubules cellulaires, il est de loin moins efficace que le paclitaxel sur le plan de sa capacité à amorcer la polymérisation de tubuline purifiée et de protéine de microtubules. Le taccalonolide A est le premier agent de stabilisation de microtubules découvert à partir d'une plante, depuis l'identification du mécanisme de l'action du paclitaxel, et il constitue le premier stéroïde de produit naturel identifié doté de ces effets cellulaires.</p> |
