通过－酰化二胺中间体制备不对称环脲的方法

摘要

本发明涉及不对称环脲的改进的制备方法以及用于该不对称环脲制备的中间体。在该方法中,式(Ⅰ－a)被选择性地单酰化得到不对称的单酰化二胺,该二胺可以转化为不对称中间体。所得不对称中间体可以进一步烷基化、环化、和/或修饰,得到适宜用作治疗HIV感染的HIV蛋白酶抑制剂的化合物。本发明实现了多种不对称环脲的规模化制备。

主权项

1.式(VI)化合物的制备方法：其中 R⁷选自：被0-3个R¹¹取代的C₁-C₈烷基； 被0-3个R¹¹取代的C₂-C₈链烯基； 被0-3个R¹¹取代的C₂-C₈炔基；和 被0-3个R¹¹取代的C₃-C₁₄碳环； R¹⁰是C₁-C₁₀烷基、苄基、萘甲基、3，4-亚甲基二氧基苄基、或者 被苯基取代的C₁-C₄烷基，其中的苯基被0-3个R^10a取代； R^10a是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素或氰基； R¹¹选自下列基团中的一个或多个： C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基、C₂-C₆烷氧基烷基、苄基、苯乙基、苯 氧基、苄氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C₂-C₄链烯基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₆环烷基甲基、C₃-C₆环烷氧基、C₁-C₄烷氧羰基、C₁-C₄烷 基羰基氧基、C₁-C₄烷基羰基、C₁-C₄烷基羰基氨基、2-(1-吗啉代)乙 氧基； -C(＝O)R¹³、酮基、氰基、硝基、 -CH₂NR¹³R¹⁴，-NR¹³R¹⁴， -CO₂R¹³，-OC(＝O)R¹³，-OR¹³，-OCH₂CO₂R¹³，-S(O)₂R¹³， -C(＝O)NR¹³R¹⁴，-NR¹⁴C(＝O)R¹³，＝NOR¹⁴， -NR¹⁴C(＝O)OR¹⁴，-OC(＝O)NR¹³R¹⁴，-NR¹³C(＝O)NR¹³R¹⁴， -NR¹⁴SO₂NR¹³R¹⁴，-NR¹⁴SO₂R¹³，-SO₂NR¹³R¹⁴； 被-NR¹³R¹⁴取代的C₁-C₄烷基；和 被0-3个R¹⁶取代的C₃-C₁₄碳环；和 R¹³独立地选自： 被0-3个R¹⁵取代的C₁-C₆烷基； 被0-3个R¹⁵取代的C₂-C₆链烯基；和 被0-3个R¹⁶取代的苯基； R¹⁴独立地选自： C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯基、苯基、苄基，和 被0-3个C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷基； R¹³和R¹⁴还可以连结在一起形成-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、 -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-或-CH₂CH₂OCH₂CH₂-； R¹⁵选自下列基团中的一个或多个： C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基、C₂-C₆烷氧基烷基、苄基、苯乙基、苯 氧基、苄氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C₂-C₄链烯基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₆环烷基甲基、C₃-C₆环烷氧基、C₁-C₄烷氧羰基、C₁-C₄烷 基羰基氧基、C₁-C₄烷基羰基、C₁-C₄烷基羰基氨基、2-(1-吗啉代)乙 氧基； -C(＝O)R²³、氰基、硝基、 -CH₂NR²³R²⁴，-NR²³R²⁴，-CO₂R²³， -OC(＝O)R²³，-OR²³，-OCH₂CO₂R²³，-S(O)₂R²³， -C(＝O)NR²³R²⁴，-NR²⁴C(＝O)R²³，＝NOR²⁴， -NR²⁴C(＝O)OR²⁴，-OC(＝O)NR²³R²⁴，-NR²³C(＝O)NR²³R²⁴， -NR²⁴SO₂NR²³R²⁴，-NR²⁴SO₂R²³，-SO₂NR²³R²⁴； 被-NR²³R²⁴取代的C₁-C₄烷基；和 被0-3个R¹⁶取代的苯基； R¹⁶选自下列基团中的一个或多个： 氢、卤素、氰基、硝基、 -CH₂NR²³R²⁴，-NR²³R²⁴， -CO₂R²³，-OC(＝O)R²³，-OR²³，-S(O)₂R²³， -C(＝O)NR²³R²⁴，-NR²⁴C(＝O)R²³，＝NOR²⁴， -NR²⁴C(＝O)OR²⁴，-OC(＝O)NR²³R²⁴，-NR²³C(＝O)NR²³R²⁴， -NR²⁴SO₂NR²³R²⁴，-NR²⁴SO₂R²³，-SO₂NR²³R²⁴； C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₃-C₆环烷基甲基、苯基、苄基、苯乙 基、苯氧基、苄氧基、C₃-C₆环烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、 C₁-C₄烷氧羰基、吡啶羰基氧基、C₁-C₄烷基羰基、C₁-C₄烷基羰基氨基、 2-(1-吗啉代)乙氧基；和 被-NR²³R²⁴取代的C₁-C₄烷基； R²³是被0-3个C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₄烷基； R²⁴是被0-3个C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₄烷基；或者 R¹³和R¹⁴还可以连结在一起形成-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、 -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-或-CH₂CH₂OCH₂CH₂-；和 G与和G相连的氧原子一起形成选自下列的基团： -O-C(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)-O-，-O-C(CH₂CH₃)₂-O-， -O-C(CH₃)(CH₂CH₃)-O-，-O-C(CH₂CH₂CH₂CH₃)₂-O-， -O-C(CH₃)(CH₂CH(CH₃)CH₃)-O-，-O-CH(苯基)-O-，-OCH₂O-， -OC(CH₃)₂O-，和-OC(OCH₃)(CH₂CH₂CH₃)O-； 所述方法包括： (1)将下式(I)化合物与式R¹C(＝O)R²的酰化剂反应； 其中：R¹是C₁-C₄卤代烷基； R²是-OR³、-SR³、O-琥珀酰亚胺或咪唑基； R³选自： C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₁₀环烷 基、五氟苯基、吡啶-2-基和被0-3个R^3a取代的苯基； R^3a选自： C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、-CN和-NO₂； 得到式(II)化合物；(2)将式(II)化合物与式R⁷C(＝O)H化合物反应，然后将亚胺产物 与还原剂反应，形成式(III)化合物：(3)将式(III)化合物与合适的强碱在足够的温度下反应，形成式 (IV)化合物： (4)将式(IV)化合物与3-腈-4-氟苯甲醛反应，然后使亚胺产物与 还原剂反应，形成式(V)化合物：(5)将式(V)化合物与光气在第二种合适的碱存在下反应，形成式 (VI)化合物。