新的内酰胺金属蛋白酶抑制剂

摘要

本申请描述新的式(Ⅰ)内酰胺和其衍生物,或其药学上可接受的盐形式,其中环B为含有0—3个另外的选自N、O和S的杂原子的4—8元环状酰胺,它用作金属蛋白酶抑制剂。

主权项

1.式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐形式，其中： A选自COR⁵、-CO₂H、CH₂CO₂H、-CO₂R⁶、-CONHOH、-CONHOR⁵、 -CONHOR⁶、-NHR^a、-N(OH)COR⁵、-SH、-CH₂SH、SO₂NHR^a、 -SN₂H₂R^a、PO(OH)₂和PO(OH)NHR^a； 环B为含有0-3个另外的选自O、NR^a和S(O)_p的杂原子，0-1个另 外的羰基和0-1个双键的4-8元环状酰胺； R¹为U-X-Y-Z-U^a-X^a-Y^a-Z^a； U不存在或选自O、NR^a、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NR^a、 NR^aC(O)、OC(O)O、OC(O)NR^a、NR^aC(O)O、NR^aC(O)NR^a、 S(O)_P、S(O)_PNR^a、NR^aS(O)_P和NR^aSO₂NR^a； X不存在或选自C_1-10亚烷基、C_2-10亚链烯基和C_2-10亚链炔基； Y不存在或选自O、NR^a、S(O)_P和C(O)； Z不存在或选自由0-5个R^b取代的C_3-13碳环残基和含有1-4个选自 N、O和S的杂原子并由0-5个R^b取代的5-14元杂环系； U^a不存在或选自O、NR^a、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NR^a、 NR^aC(O)、OC(O)O、OC(O)NR^a、NR^aC(O)O、NR^aC(O)NR^a、 S(O)_P、S(O)_PNR^a、NR^aS(O)_P和NR^aSO₂NR^a； X^a不存在或选自C_1-10亚烷基、C_2-10亚链烯基和C_2-10亚链炔基； Y^a不存在或选自O、NR^a、S(O)_P和C(O)； Z^a选自H、由0-5个R^c取代的C_3-13碳环残基和含有1-4个选自N、 O和S的杂原子并由0-5个R^c取代的5-14元杂环系； R²选自H、Q’、C_1-10亚烷基-Q’、C_2-10亚链烯基-Q’、C_2-10亚链炔基 -Q’、(CRR’)_r’O(CRR’)_r-Q’、(CRR’)_r’NR^a(CRR’)_r-Q’、 (CRR’)_r’NR^aC(O)(CRR’)_r-Q’、(CRR’)_r’C(O)NR^a(CRR’)_r-Q’、 (CRR’)_r’C(O)(CRR’)_r-Q’、(CRR’)_r’C(O)O(CRR’)_r-Q’、 (CRR’)_r’S(O)_p(CRR’)_r-Q’、(CRR’)_r’SO₂NR^a(CRR’)_r-Q’、 (CRR’)_r’NR^aC(O)NR^a(CRR’)_r-Q’、(CRR’)_r’OC(O)NR^a(CRR’)_r-Q’和 (CRR’)_r’NR^aC(O)O(CRR’)_r-Q’； R，在每种情况下独立选自H、CH₃、CH₂CH₃、CH＝CH₂、 CH＝CHCH₃和CH₂CH＝CH₂； R’，在每种情况下独立选自H、CH₃、CH₂CH₃和CH(CH₃)₂； 或者R¹和R²结合形成由R¹’和0-3个R^b取代的C_3-13碳环残基或含有 1-4个选自N、O和S的杂原子并由R¹’和0-3个R^b取代的5-14元杂 环系； Q’选自H、由0-5个R^b取代的C_3-13碳环残基和含有1-4个选自N、 O和S的杂原子并由0-5个R^b取代的5-14元杂环系； R¹’为U^a-X^a-Y^a-Z^a； R³选自H、Q、C_1-10亚烷基-Q、C_2-10亚链烯基-Q、C_2-10亚链炔基 -Q、(CRR’)_r’O(CRR’)_r-Q、(CRR’)_r’NR^a(CRR’)_r-Q、 (CRR’)_rC(O)(CRR’)_r-Q、(CRR’)_rC(O)O(CRR’)_r-Q、 (CRR’)_r’OC(O)(CRR’)_r-Q、(CRR’)_rC(O)NR^a(CRR’)_r-Q、 (CRR’)_r’NR^aC(O)(CRR’)_r-Q、(CRR’)_r’OC(O)O(CRR’)_r-Q、 (CRR’)_r’OC(O)NR^a(CRR’)_r-Q、(CRR’)_r’NR^aC(O)O(CRR’)_r-Q、 (CRR’)_r’NR^aC(O)NR^a(CRR’)_r-Q、(CRR’)_r’S(O)_p(CRR’)_r-Q、 (CRR’)_r’SO₂NR^a(CRR’)_r-Q、(CRR’)_r’NR^aSO₂(CRR’)_r-Q、 (CRR’)_r’NR^aSO₂NR^a(CRR’)_r-Q、(CRR’)_r’NR^aC(O)(CRR’)_r”NHQ、 (CRR’)_r’NR^aC(O)(CRR’)_rNHC(O)OR^a和 (CRR’)_r’NR^aC(O)(CRR’)_rNHC(O)(CRR’)_rNHC(O)OR^a； Q选自H、由0-5个R^b取代的C_3-13碳环残基和含有1-4个选自N、 O和S的杂原子并由0-5个R^b取代的5-14元杂环系； R⁴选自H、C_1-10亚烷基-H、C_2-10亚链烯基-H、C_2-10亚链炔基-H、 (CRR’)_r’O(CRR’)_r-H、(CRR’)_r’NR^a(CRR’)_r-H、(CRR’)_r’C(O)(CRR’)_r-H、(CRR’)_r’C(O)O(CRR’)_r-H、(CRR’)_r’OC(O)(CRR’)_r-H、 (CRR’)_r’C(O)NR^a(CRR’)_r-H、(CRR’)_r’NR^aC(O)(CRR’)_r-H、 (CRR’)_r’OC(O)O(CRR’)_r-H、(CRR’)_r’OC(O)NR^a(CRR’)_r-H、 (CRR’)_r’NR^aC(O)O(CRR’)_r-H、(CRR’)_r’NR^aC(O)NR^a(CRR’)_r-H、 (CRR’)_r’S(O)_p(CRR’)_r-H、(CRR’)_r’SO₂NR^a(CRR’)_r-H、 (CRR’)_r’NR^aSO₂(CRR’)_r-H和(CRR’)_r’NR^aSO₂NR^a(CRR’)_r-H； 或者，R³和R⁴结合形成由R¹’和0-3个R^b取代的C_3-13碳环残基或含 有1-4个选自N、O和S的杂原子并由R¹’和0-3个R^b取代的5-14 元杂环系； R^a，在每种情况下独立选自H、C_1-4烷基、苯基和苄基； R^a’，在每种情况下独立选自H、C_1-4烷基、苯基和苄基； R^a”，在每种情况下独立选自H、C_1-4烷基、苄基、C_3-7碳环残基或含 有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环； 或者，R^a和R^a’与它们所连接的氮一起形成含有0-1个选自N、O和 S的另外的杂原子的5或6元环； R^b，在每种情况下独立选自C_1-6烷基、OR^a、Cl、F、Br、I、＝O、 CN、NO₂、NR^aR^a’、C(O)R^a”、C(O)OR^a、C(O)NR^aR^a’、 S(O)₂NR^aR^a’、S(O)_PR^a、CF₃和CF₂CF₃； R^c，在每种情况下独立选自C_1-6烷基、OR^a、Cl、F、Br、I、＝O、 CN、NO₂、NR^aR^a’、C(O)R^a、C(O)OR^a、C(O)NR^aR^a’、 NR^aC(O)NR^aR^a’、S(O)₂NR^aR^a’、S(O)_PR^a、CF₃、CF₂CF₃、 -CH(＝NOH)、-C(＝NOH)CH₃、(CRR’)_sO(CRR’)_s’R^d、 (CRR’)_sS(O)_p(CRR’)_s’R^d、(CRR’)_sNR^a(CRR’)_s’R^d、苯基和含有1-4个 选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环系； R⁵，在每种情况下选自由0-2个R^b取代的C_1-10烷基和由0-2个R^d取代 的C_1-8烷基； R^d，在每种情况下独立选自由0-3个R^b取代的苯基、由0-2个R^b取代 的联苯基、由0-3个R^b取代的萘基和含有1-4个选自N、O和S的杂 原子且由0-3个R^b取代的5-10元杂芳系； R⁶，在每种情况下选自苯基、萘基、C_1-10烷基-苯基-C_1-6烷基-、C_3-11环烷基、C_1-6烷基羰基氧基-C_1-3烷基-、C_1-6烷氧基羰基氧基-C_1-3烷基 -、C_2-10烷氧基羰基、C_3-6环烷基碳基氧基-C_1-3烷基-、C_3-6环烷氧基 羰基氧基-C_1-3烷基-、C_3-6环烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧 基-C_1-3烷基-、苯基羰基氧基-C_1-3烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基氧 基-C_1-3烷基-、[5-(C_1-5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、(5-芳基 -1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、-C_1-10烷基-NR⁷R^7a、 -CH(R⁸)OC(＝O)R⁹、-CH(R⁸)OC(＝O)OR⁹和R⁷选自H、C_1-10烷基、C_2-6链烯基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基-和苯基-C_1-6烷基-； R^7a选自H、C_1-10烷基、C_2-6链烯基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基-和苯基- C_1-6烷基-； R⁸选自H和C_1-4线性烷基； R⁹选自H、由1-2个R^e取代的C_1-8烷基、由1-2个R^e取代的C_3-8环 烷基和由0-2个R^b取代的苯基； R^e，在每种情况下选自C_1-4烷基、C_3-8环烷基、C_1-5烷氧基和由0-2个 R^b取代的苯基； p，在每种情况下选自0、1和2； r，在每种情况下选自0、1、2、3、4和5； r’，在每种情况下选自0、1、2、3、4和5； r”，在每种情况下选自1、2和3； s，在每种情况下选自0、1、2和3；和 s’，在每种情况下选自0、1、2和3。