经取代之芳族醯胺化合物及其用途

摘要

一种式(I)之经取代之芳族醯胺化合物:CC(I)其中R为胺基等,A为伸烷基等,X为O,S等,M为伸芳基等，R1，R2，R3，和R4为H，羟基等，R5为H，烷基等，m为0至6之整数,R6为选择性取代芳基等，R7为H，选择性取代烷基等，其医药可接受性酸加成,及含有该化合物作活性成分之医药。此醯胺化合物及其医药可接受性酸加成对直接或间接引起发炎的细胞素，例如，IL-8,IL-l, IL-6，TNF-α，GM-CSF等具有优异压制效果；可用于预防与治疗伴随有嗜中性细胞迁移之非传染病或传染病，代表性之疾病有：风湿病(例如，类风湿性关节炎)：痛风引起的关节炎；全身性红斑性狼疮；皮肤疾病(例如，乾癣，脓性和异位性皮炎)；呼吸道疾病(例如，支气管气喘，支气管炎，ARDS，和弥漫性间质性肺炎)；发炎性肠疾病(例如，溃疡性结肠炎，和柯隆氏病)；急性或慢性肝炎，包含猛爆性肝炎；急性或慢性肾小球肾炎；肾盂肾炎； Behcet氏病和vogt-KoyanagiHarada病引起的葡萄膜炎；地中海热(多浆膜炎)；缺血性疾病(例如，心肌梗塞)；和败血病引起的体循环衰竭和多器官衰竭。

主权项

1.一种式(I)之经取代之芳族醯胺化合物: 其中: R为由C1-4烷基或胺基选择性取代之六氢 基或六 氢 啶基,羟基,Ra或由Ra取代之C1-4 烷氧基, 其中Ra为胺基,胍基,基或胺甲醯基,此等基可由C1 -4烷基选择性取代; A为直链C1-8伸烷基,或单链; X为氧原子,硫原子,二价二唑基,-COO-,-NH-或-CH2-; M为选自伸苯基、伸基及伸联苯基中之伸芳基或 含有择自氯原子、硫原子和氧原子中之一 个或多个杂原子之二价杂环基,且选择性形成缩合 环; R1,R2,R3,和R4为相同或互异且各自为氢原子,羟基,卤 原子,C1-4烷氧基,C1-4醯基, 由择自羟基、C1-4烷氧基和卤原子中之取代基选择 性取代之C1-4烷基,或-O-CO-R11, 其中R11为C1-4烷氧基,由C1-4烷基选择性取代之苯基, 环己基,或由择自下列之取代基选 择性取代之C1-4烷基:C1-4醯氧基,苯基-C1-4烷氧羰基 和由C1-4烷基选择性取代之胺基; R5为氢原子或C1-4烷基; m为1; R6为由羟基选择性取代之苯基,或环己基;及 R7为由羟基选择性取代之C1-4烷基,由C1-4烷基选择 性取代之二唑基,-COS-C1-4烷基, -COR12或-CONHR13, 其中R13为氢原子,由羧基或C2-5烷氧羰基选择性取 代之C1-4烷基,羟基,由卤原子选择性 取代之苯基,或 啶基; 而R12为氢原子,由C1-4烷基选择性取代之环己基,由C 2-5烷氧羰基选择性取代之苯基,苯 基-C1-4烷基,金刚烷基,亚环己基胺基,由C1-4烷基选 择性取代之六氢 啶基,或由择自 下列之取代基选择性取代之C1-6烷基:羟基,C1-4烷氧 基,C1-4烷氧C1-4烷氧基,C2-5烷氧 羰基,C1-5醯氧基,羧基,六氢 基,及由择自C1-4烷基 和胺基保护基中之任一取代基选 择性取代之胺基; 或其医药可接受性酸加成 。2.如申请专利范围第1 项之醯胺化合物,其中于式(I)中,至少一个选自R,A,X ,M,R1,R2 ,R3,R4,R5,m,R6,和R7之符号满足如下定义,或其医药可 接受性酸加成 : R 为由C1-4烷基选择性取代之氢 基,由C1-4烷基选 择性取代之六氢 啶基,胺基,或由 胺基取代之C1-4烷氧基, 其中胺基系由C1-4烷基选择性取代: A为直链C1-8伸烷基; X为氧原子,硫原子,-NH-,或-CH2-; M为选自伸苯基、伸基及伸联苯基中之伸芳基; R1,R2,R3,和R4为相同成互异且各自为氢原子,羟基,卤 原子,或-O-CO-R11''', 其中R11'''为由选自胺基、C1-4醯氧基和氧羰基中 之取代基选择性取代的C1-4烷基,或由 C1-4烷基选择性取代之苯基; R5为氢原子; m为1; R6为苯基;及 R7为-COO-R12''', 其中R12'''为氢原子,基,金刚烷基,亚环己胺基,由 C1-4烷基选择性取代之环己基,由 C1-4烷基选择性取代之六氢 啶基,或由择自下列之 取代基选择性取代之C1-6烷基:羟基, C1-4烷氧基,C1-4烷氧C1-4烷氧基,C2-5烷氧羰基,C1-5醯 氧基,六氢 基,和由C1-4烷 基选择性取代之胺基。3.如申请专利范围第2项之 醯胺化合物,其中M为伸苯基,或其医药可接受性酸 加成 。4.如申请专利范围第2项之醯胺化合物,其 中R7为-COO-R12''',其中R12'''为C1-4烷基,或 由C1-4烷基选择性取代之环己基,或其医药可接受 性酸加成 。5.如申请专利范围第2项之醯胺化合物 ,其中X为氧原子或-CH2-,或其医药可接受性酸加成 。6.如申请专利范围第2项之醯胺化合物,其中R6为 苯基,而m为1,或其医药可接受性酸加成 。7.如申请专利范围第2项之醯胺化合物,其中R为 由C1-4烷基选择性取代之胺基,由C1-4烷基 选择性取代之六氢 基,或由C1-4烷基选择性取代 之六氢 啶基,或其医药可接受性酸加 成 。8.如申请专利范围第2项之醯胺化合物,其中R1 ,R2,R3,和R4为相同或互异且各自为氢原 子,羟基,卤原子,或-O-CO-R11'''',其中R11''''为C1-4基烷 或苯基,或其医药可接受性 酸加成 。9.一种式(I-a)之羧酸化合物 其中: R为由C1-4烷基选择性取代之六氢 基或六氢 啶基 ,羟基,Ra或由Ra取代之C1-4烷氧基 ,其中Ra为胺基,胍基,基或胺甲醯基,此等基由C1-4 烷基选择性取代; A为直链C1-8伸烷基;或单键; X为氧原子,硫原子,二价二唑基,-COO-,-NH-,或-CH2-; M为选自伸苯基、伸基及伸联苯基中之伸芳基, 含有择自氮原子、硫原子和氧原子中之一 个或多个杂原子之二价杂环基,且选择性形成缩合 环;及 R1,R2,R3,和R4为相同或互异且各自为氢原子,羟基,卤 原子,C1-4烷氧基,C1-4醯基, 由择自羟基、C1-4烷氧基和卤原子中之取代基选择 性取代之C1-4烷基,或-O-CO-R11, 其中R11为C1-4烷氧基,由C1-4烷基选择性取代之苯基, 环己基,或由择自下列之取代基选 择性取代之C1-4烷基:C1-4醯氧基,苯基-C1-4烷氧羰基, 和由C1-4烷基选择性取代之胺基 。10.如申请专利范围第9项之羧酸化合物,其中于 式(I-a)中,R,A,X,M,R1,R2,R3,和 R4之至少一者满足如下定义: R为由C1-4烷基选择性取代之六氢 基,由C1-4烷基 选择性取代之六氢 啶基,胺基,或 由胺基取代之C1-4烷氧基, 其中胺基系由C1-4烷基选择性取代; A为直链C1-8伸烷基; X为氧原子,硫原子,-NH-,或-CH2-; M为选自伸苯基、伸基及伸联苯基中之伸芳基; 及 R1,R2,R3,和R4为相同或互异且各自为氢原子,羟基,卤 原子,或-O-CO-R11''', 其中R11'''为由选自胺基、C1-4醯氧基和氧羰基中 之取代基选择性取代的C1-4烷基,或由 C1-4烷基选择性取代之苯基。11.一种式(I-b)之醯胺 化合物 其中: X为氧原子,硫原子,二价二唑基,-COO-,-NH-,或-CH2-; M为选自伸苯基、伸基及伸联苯基中之伸芳基, 含有择自氮原子、硫原子和氧原子中之一 个或多个杂原子之二价杂环基,且选择性形成缩合 环; R1,R2,R3,和R4为相同或互异且各自为氢原子,羟基,卤 原子,C1-4烷氧基,C1-4醯基, 由择自羟基、C1-4烷氧基和卤原子中之取代基选择 性取代之C1-4烷基,或-O-CO-R11, 其中R11为C1-4烷氧基,由C1-4烷基选择性取代之苯基, 环己基,或由择自下列之取代基选 择性取代之C1-4烷基:C1-4醯氧基,苯基-C1-4烷氧羰基, 和由C1-4烷基选择性取代之胺基 ; R5为氢原子或C1-4烷基: m为1; R6为由羟基选控性取代之苯基,或环己基;及 R7为由羟基或选择性取代之C1-4烷基,由C1-4烷基选 择性取代之二唑基,或-COS-C1-4烷 基,-COOR12,或-CONHR13, 其中R13为氢原子,由羧基或C2-5烷氧羰基选择性取 代之C1-4烷基,羟基,由卤原子选择性 取代之苯基,或 啶基; 而R12为氢原子,由C1-4烷基选择性取代之环己基,由C 2-5烷氧羰基选择性取代之苯基,苯 基-C1-4烷基,金刚烷基,亚环己基胺基,由择自下列 之取代基选择性取代之C1-6烷基:羟 基,C1-4烷氧基,C1-4烷氧C1-4烷氧基,C2-5烷氧羰基,C1-5 醯氧基,羧基,六氢 基, 及由择自C1-4烷基和胺基保护基中之取代基选择性 取代之胺基,或由C1-4烷基选择性取代之 六氢 啶基。12.如申请专利范围第11项之醯胺化合 物,其中于式(I-b)中,至少一个选自X,M,R1,R2, R3,R4,R5,m,R6,和R7之符号满足如下定义: X为氧原子,硫原子,或-NH-; M为选自伸苯基、伸基及伸联苯基中之伸芳基; R1,R2,R3,和R4为相同或互异且各自为氢原子,羟基,卤 原子,或-O-CO-R11''', 其中R11'''为由选自胺基、C1-4醯氧基和氧羰基中 之取代基选择性取代的C1-4烷基,或由 C1-4烷基选择性取代之苯基; R5为氢原子; m为1; R6为苯基;及 R7为-COO-R12''', 其中R12'''为氢原子,基,金刚烷基,亚环己胺基,由 C1-4烷基选择性取代之六氢 啶基 ,由C1-4烷基选择性取代之环己基,或由择自下列之 取代基选择性取代之C1-6烷基:羟基, C1-4烷氧基,C1-4烷氧C1-4烷氧基,C2-5烷氧羰基,C1-5醯 氧基,六氢 基,和由C1-4烷 基选择性取代之胺基。13.一种用于预防与治疗伴 随有嗜中性细胞迁移之疾病之医药组成物,包括医 药可接受性载 剂,及如申请专利范围第1至8项中任一项之醯胺化 合物或其医药可接受性酸加成 作为活性 成分。14.如申请专利范围第13项之医药组成物,系 作为发炎性细胞素生产压制剂之用。15.如申请专 利范围第13项之医药组成物,系作为发炎性疾病之 治疗或预防剂之用。