含六元环的化合物,其制备方法及其作为药物的用途

摘要

描述了新颖化合物。这些化合物一般包含有酸性基团,碱性基团,取代的氨基或N－酰基和具有选择性羟基化的链烷部分的基团。还描述了包含本发明抑制剂的药物组合物。还描述了在可能含有神经氨酸酶的试样中抑制神经氨酸酶的方法。还描述了带标记的本发明化合物的抗原材料、聚合物、抗体、共轭物及检测神经氨酸酶活性的测定方法。

主权项

1.一种组合物，包含式(I)或(II)的化合物及其盐、溶剂化物、拆分 的对映体和提纯的非对映体：其中 A₁为-C(J₁)＝，-N＝或-N(O)＝； A₂为-C(J₁)₂-，-N(J₁)-，-N(O)(J₁)-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-或-O-； E₁为-(CR₁R₁)_m1W₁； G₁为N₃，-CN，-OH，-OR_6a，-NO₂或-(CR₁R₁)_m1W₂； T₁为-NR₁W₃，H，-R₃，-R₅，杂环，或与U₁或G₁一起形成具有如下结 构的基团U₁为H，-R₃或-X₁W₆； J₁和J_1a独立地为R₁，Br，Cl，F，I，CN，NO₂或N₃； J₂和J_2a独立地为H或R₁； R₁独立地为H或C₁-C₁₂烷基， R₂独立地为R₃或R₄，其中各R₄独立地用0-3个R₃基团取代； R₃独立地为F，Cl，Br，I，-CN，N₃，-NO₂，-OR_6a，-OR₁，-N(R₁)₂，-N(R₁)(R_6b)， -N(R_6b)₂，-SR₁，-SR_6a，-S(O)R₁，-S(O)₂R₁，-S(O)OR₁，-S(O)OR_6a， -S(O)₂OR₁，-S(O)₂OR_6a，-C(O)OR₁，-C(O)R_6c，-C(O)OR_6a，-OC(O)R₁， -N(R₁)(C(O)R₁)，-N(R_6b)(C(O)R₁)，-N(R₁)(C(O)OR₁)，-N(R_6b)(C(O)OR₁)， -C(O)N(R₁)₂，-C(O)N(R_6b)(R₁)，-C(O)N(R_6b)₂，-C(NR₁)(N(R₁)₂)， -C(N(R_6b))(N(R₁)₂)，-C(N(R₁))(N(R₁)(R_6b))，-C(N(R_6b))(N(R₁)(R_6b))， -C(N(R₁))(N(R_6b)₂)，-C(N(R_6b))(N(R_6b)₂)，-N(R₁)C(N(R₁))(N(R₁)₂)， -N(R₁)C(N(R₁))(N(R₁)(R_6b))，-N(R₁)C(N(R_6b))(N(R₁)₂)， -N(R_6b)C(N(R₁))(N(R₁)₂)，-N(R_6b)C(N(R_6b))(N(R₁)₂)， -N(R_6b)C(N(R₁))(N(R₁)(R_6b))，-N(R₁)C(N(R_6b))(N(R₁)(R_6b))， -N(R₁)C(N(R₁))(N(R_6b)₂)，-N(R_6b)C(N(R_6b))(N(R₁)(R_6b))， -N(R_6b)C(N(R₁))(N(R_6b)₂)，-N(R₁)C(N(R_6b))(N(R_6b)₂)， -N(R_6b)C(N(R_6b))(N(R_6b)₂)，＝O，＝S，＝N(R₁)，＝N(R_6b)或W₅； R₄独立地为C₁-C₁₂烷基，C₂-C₁₂链烯基，或C₂-C₁₂炔基； R₅独立地为R₄，其中各R₄被0至3个R₃基团所取代； R_5a独立地为C₁-C₁₂亚烷基，C₂-C₁₂亚链烯基，或C₂-C₁₂亚炔基，任一 亚烷基，亚链烯基或亚炔基被0至3个R₃基团所取代； R_6a独立地为H或成醚或成酯的基团； R_6b独立地为H，氨基保护基或含羧基化合物的残基； R_6c独立地为H或含氨基化合物的残基； W₁为含酸性氢的基团，保护的酸性基团，或含酸性氢基团的R_6c酰胺； W₂为含碱性杂原子或保护的碱性杂原子的基团，或该碱性杂原子的R_6b酰胺； W₃为W₄或W₅； W₄为R₅或-C(O)R₅，-C(O)W₅，-SO₂R₅或-SO₂W₅； W₅为碳环或杂环，其中W₅独立地被0至3个R₂基团取代； W₆为-R₅，-W₅，-R_5aW₅，-C(O)OR_6a，-C(O)R_6c，-C(O)N(R_6b)₂， -C(NR_6b)(N(H)(R_6b))，-C(NR_6b)(N(R_6b)₂)，-C(N(H)(N(R_6b)₂)， -C(S)N(R_6b)₂，或-C(O)R₂； X₁为一根键，-O-，-N(H)-，-N(W₆)-，-N(OH)-，-N(OW₆)-，-N(NH₂)-， -N(N(H)(W₆))-，-N(N(W₆)₂)-，-N(H)N(W₆)-，-S-，-SO-，或-SO₂-； 和 各m1独立地为0至2的整数；但条件是排除下列化合物，其中： (a)A₁为-CH＝或-N＝且A₂为-CH₂-； (b)E₁为COOH，P(O)(OH)₂，SOOH，SO₃H，或四唑； (c)G₁为CN，N(H)R₂₀，N₃，SR₂₀，OR₂₀，胍基，-N(H)CN (d)T₁为-NHR₂₀； (e)R₂₀为H；C₁-C₄酰基；C₁-C₆线型或环状烷基，或其卤素取代的类似 物；烯丙基或未取代的芳基，或被卤素、OH基团、NO₂基团、NH₂基团 或COOH基团取代的芳基； (f)J₁为H且J_1a为H，F，Cl，Br或CN； (g)J₂为H且J_2a为H，CN或N₃； (h)U₁为CH₂YR_20a，CHYR_20aCH₂YR_20a，或CHYR_20aCHYR_20aCH₂YR_20a； (i)R_20a为H或C₁-C₄酰基； (j)Y为O，S，H或NH； (k)0至2个YR_20a为H，以及 (l)U₁基团中各Y部分为相同或不同，且当Y为H时，R_20a为共价键， 且条件是若G₁为N₃，则U₁不为-CH₂OCH₂Ph， 以及其药物上可接受的盐和溶剂化物； 还排除式II化合物，其中： (a)A₂为O； (b)E₁为COOH，P(O)(OH)₂，NO₂，SOOH，SO₃H，四唑，CH₂CHO，CHO，CH(CHO)₂或其中E₁为COOH，P(O)(OH)₂，SOOH或SO₃H，其乙基、甲基或新戊酰 基酯； (c)G₁为氢，N(R^20a)₂，SR^20a或OR^20a； (d)T₁为-NHC(O)R^20b，其中R^20b为未取代或卤素取代的C₁-C₆线型或 环状烷基，或SR^20a，OR^20a，COOH或其烷基/芳基酯，NO₂，C(R^20a)₃，CH₂COOH 或其烷基/芳基酯，CH₂NO₂或CH₂NHR^20b； (e)R^20a为氢；C₁-C₄酰基；C₁-C₆线型或环状烷基，或其卤素取代的 类似物；或未取代的芳基或被卤素、烯丙基、OH基团、NO₂基团、NH₂基团或COOH基团取代的芳基； (f)J₁为H且J_1a为H，OR^20a，F，Cl，Br，CN，NHR^20a，SR^20a或CH₂X， 其中X为NHR^20a，卤素或OR^20a； (g)J₂为H或J_2a为氢，N(R^20a)₂，SR^20a或OR^20a； (h)U₁为CH₂YR^20a，CHYR^20aCH₂YR^20a或CHYR^20aCHYR^20aCH₂YR^20a，其中Y为 O，S或H，以及U₁中的各Y部分相同或不同，且R^20a在Y为氢时表示 共价键； 以及其药理学上可接受的盐或其衍生物。