制备(1S,4R)–1–氮杂二环[2.2.1]庚–3–酮和(1R,4S) –1–氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮之方法

摘要

消旋性(±)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮可分别经由与二-对-甲苯甲醯基-L-酒石酸和二-对-甲苯甲醯基-D-酒石酸组合成二-对-甲苯甲醯半酒石酸盐而有效地解析成其(1S,4R)-或(1R,4S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮异构物。利用低于化学计量之其中一种二-对-甲苯甲醯酒石酸于适当溶剂混合物中选择性结晶，能分离出呈其各二-对-甲苯甲醯半酒石酸盐之高异构纯度的所需异构构。分离得到之半酒石酸盐可稳定贮存且可用于制备医药品和其它生物活性化合物，或可用以提供其各1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮异构物之游离硷。

主权项

[57] 申请专利范围:1.一种解析()-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮之一种所欲(1R,4S)或(1S,4R)异构物之方法,该方法包括:a)将(1R,4S)-和(1S,4R)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮之混合物与二-对-甲苯甲醯酒石酸异构物结合,因而实质上仅一种而非两种如下化合物对将出现在该可分离混合物中:a)I)(1S,4R)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮和二-对-甲苯甲醯基-L-酒石酸;或a)ii)(1R,4S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮和二-对-甲苯甲醯基-D-酒石酸;b)使沈淀形成,并由该可分离混合物之母液中分离该沈淀物,该沈淀物包括:b)I)(1S,4R)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮、二-对-甲苯甲醯基-L-酒石酸半盐;或b)ii)(1R,4S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮、二-对-甲苯甲醯基-D-酒石酸半盐;其中当该可分离混合物含a)I)时,则可得含b)I)之沈淀物,而当该可分离混合物含a)ii)时,则可得含b)ii)之沈淀物,该半盐相对于所需之()-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮之异构物,有提高之异构物纯度。2.根据申请专利范围第1项之方法,其中该一种所欲异构物为(1S,4R)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮,该二-对-甲苯甲醯酒石酸为二-对-甲苯甲醯基-L-酒石酸,而该沈淀物含(1S,4R)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮、二-对-甲苯甲醯基-L-酒石酸半盐。3.根据申请专利范围第1项之方法,其中该一种所欲异构物为(1R,4S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮,该二-对-甲苯甲醯酒石酸为二-对-甲苯甲醯基-D-酒石酸,而该沈淀物含(1R,4S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮、二-对-甲苯甲醯基-D-酒石酸半盐。4.根据申请专利范围第2项之方法,其中该二-对-甲苯甲醯基-L-酒石酸与该可分离混合物之组合量系以半盐计算化学计量占该可分离混合物所含(1S,4R)异构物量50%至100%。5.根据申请专利范围第2项之方法,其中该二-对-甲苯甲醯基-L-酒石酸与该可分离混合物之组合量系以半盐计算化学计量占该可分离混合物所含(1S,4R)异构物量70%至90%。6.根据申请专利范围第3项之方法,其中该二-对-甲苯甲醯基-D-酒石酸与该可分离混合物之组合量系以半盐计算化学计量占该可分离混合物所含(1R,4S)异构物量50%至100%。7.根据申请专利范围第3项之方法,其中该二-对-甲苯甲醯基-D-酒石酸与该可分离混合物之组合量系以半盐计算化学计量占该可分离混合物所含(1R,4S)异构物量70%至90%。8.根据申请专利范围第1项之方法,其中该选择性结晶溶剂包括一种或多种醇溶剂、醚溶剂、酯溶剂、和溶剂。9.根据申请专利范围第1项之方法,其中该选择性结晶溶剂是选自:乙、乙酸乙酯和异丙醇。10.一种解析(1S,4R)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮之方法,该方法包括:a)将(1R,4S)-和(1S,4R)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮混合物与二-对-甲苯甲醯基-L-酒石酸结合;b)使沈淀形成,并由该可分离之混合物母液中分离该沈淀物,该沈淀物包括(1S,4R)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮,二-对-甲苯甲醯基-L-酒石酸半盐,该半盐相对于最初含在该可分离混合物中之(1S,4R)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮部份有提高之异构物纯度。11.根据申请专利范围第10项之方法,其中该二-对-甲苯甲醯基-L-酒石酸与该可分离混合物之组合量系以半盐计算化学计量占该可分离混合物所含(1S,4R)异构物量50%至100%。12.根据申请专利范围第10项之方法,其中该二-对-甲苯甲醯基-L-酒石酸与该可分离混合物之组合量系以半盐计算化学计量占该可分离混合物所含(1S,4R)异构物量70%至90%。13.一种解析(1R,4S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮之方法,该方法包括:a)将(1R,4S)-和(1S,4R)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮之混合物与二-对-甲苯甲醯基-D-酒石酸结合;b)使沈淀形成,并由该可分离混合物母液中分离该沈淀物,该沈淀物含(1R,4S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮,二-对-甲苯甲醯基-D-酒石酸半盐,该半盐相对于最初含在该可分离混合物之(1R,4S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮部份,有提高之异构物纯度。14.根据申请专利范围第13项之方法,其中该二-对-甲苯甲醯基-D-酒石酸与该可分离混合物之组合量系以半盐计算化学计量占该可分离混合物所含(1R,4S)异构物量50%至100%。15.根据申请专利范围第13项之方法,其中该二-对-甲苯甲醯基-D-酒石酸与该可分离混合物之组合量系以半盐计算化学计量占该可分离混合物所含(1R,4S)异构物量70%至90%。16.一种下式之化合物:17.一种下式之化合物: