治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶

摘要

式(Ⅰ)的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂和它们在哺乳动物上治疗精神紊乱和神经疾病、与焦虑相关的紊乱、创伤后应激紊乱、核上麻痹和饮食紊乱以及治疗免疫的、心血管的或与心脏相关的疾病和与精神病理性障碍和应激有关的肠道超敏反应的用途。

主权项

1.式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐形式，其中： A为N或C-R⁷； B为N或C-R⁸； 前提是基团A和B中至少一个为N： D为通过不饱和碳原子连接的芳基或杂芳基； X选自基团CH-R⁹、N-R¹⁰、O、S(O)_n和键； n为0、1或2； R¹选自基团C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、C_3-8环烷基、C_3-6环 烷基-C_1-6烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、-SO₂-C_1-10烷基、-SO₂-R^1a和 -SO₂-R^1b； R¹由0-1个选自基团-CN、-S(O)_nR^14b、-COR^13a、-CO₂R^13a、-NR^15aCOR^13a、 -N(COR^13a)₂、-NR^15aCONR^13aR^16a、-NR^15aCO₂R^14b、-CONR^13aR^16a、1- 吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基和C_3-8环烷基的取代基取代，其中在C_4-8环烷基中的0-1个碳原子由选自-O-、-S(O)_n-、-NR^13a-、-NCO₂R^14b-、 -NCOR^14b-和-NSO₂R^14b-的基团替代，并且其中在1-哌嗪基中的N₄由 0-1个选自基团R^13a、CO₂R^14b、COR^14b和SO₂R^14b的取代基取代； R¹也由0-3个在每一个情况下独立选自基团R^1a、R^1b、R^1c、C_1-6烷基、 C_2-8链烯基、C_2-8炔基、Br、Cl、F、I、C_1-4卤代烷基、-OR^13a、-NR^13aR^16a、 C_1-4烷氧基-C_1-4烷基和由0-1个R⁹取代的C_3-8环烷基的取代基取代并 且其中C_4-8环烷基的0-1个碳由-O-替代； 前提为R¹不是： (a)环己基-(CH₂)₂-基团； (b)3-环丙基-3-甲氧基丙基； (c)不饱和-(烷氧基)甲基；和 (d)1-羟基烷基； 另外的前提是当R¹烷基由OH取代时，那么邻近该环N的碳不是 CH₂； R^1a为芳基并且选自基团苯基、萘基、2，3-二氢化茚基和茚基，每一 个R^1a由0-1个-OR¹⁷和0-5个在每一个情况下独立选自基团C_1-6烷基、 C_3-6环烷基、Br、Cl、F、I、C_1-4卤代烷基、-CN、硝基、SH、-S(O)_nR¹⁸、 -COR¹⁷、-OC(O)R¹⁸、-NR^15aCOR¹⁷、-N(COR¹⁷)₂、-NR^15aCONR^17aR^19a、 -NR^15aCO₂R¹⁸、-NR^17aR^19a和-CONR^17aR^19a的取代基取代； R^1b为杂芳基并且选自基团吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉 基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑 基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、异噁唑 基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3- 二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻吩基-S-氧化物、2，3-二氢苯并噻吩 基-S-二氧化物、二氢吲哚基、苯并噁唑啉-2-酮基、苯并二氧戊环基 和苯并二噁烷，每一个杂芳基在0-4个碳原子上由在每一个情况下独 立选自基团C_1-6烷基、C_3-6环烷基、Br、Cl、F、I、C_1-4卤代烷基、 -CN、硝基、-OR¹⁷、SH、-S(O)_mR¹⁸、-COR¹⁷、-OC(O)R¹⁸、-NR^15aCOR¹⁷、 -N(COR¹⁷)₂、-NR^15aCONR^17aR^19a、-NR^15aCO₂R¹⁸、-NR^17aR^19a和 -CONR^17aR^19a的取代基取代，并且每一个杂芳基在任何氮原子上由0-1 个选自基团R^15a、CO₂R^14b、COR^14b和SO₂R^14b的取代基取代； R^1c为杂环基并且为饱和的或部分饱和的杂芳基，每个杂环基在0-4 个碳原子上由在每一个情况下独立选自基团C_1-6烷基、C_3-6环烷基、 Br、Cl、F、I、C_1-4卤代烷基、-CN、硝基、-OR^13a、SH、-S(O)_nR^14b、 -COR^13a、-OC(O)R^14b、-NR^15aCOR^13a、-N(COR^13a)₂、-NR^15aCONR^13aR^16a、 -NR^15aCO₂R^14b、-NR^13aR^16a和-CONR^13aR^16a的取代基取代，并且每一个 杂芳基在任何氮原子上由0-1个选自基团R^13a、CO₂R^14b、COR^14b和 SO₂R^14b的取代基取代并且其中任何硫原子任选地单氧化或双氧化； 前提为R¹不是-(CH₂)_1-4-芳基、-(CH₂)_1-4-杂芳基或-(CH₂)_1-4-杂环，其中 所述芳基、杂芳基或杂环基团为取代的或未取代的； R²选自基团C_1-4烷基、C_3-8环烷基、C_2-4链烯基、和C_2-4炔基并且由0-3 个选自基团-CN、羟基、卤代和C_1-4烷氧基的取代基取代； 或者在其中X为键的情况下，R²选自基团-CN、CF₃和C₂F₅； R³、R⁷和R⁸在每一个情况下独立选自基团H、Br、Cl、F、I、-CN、 C_1-4烷基、C_3-8环烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚硫酰基、 C_1-4烷基磺酰基、氨基、C_1-4烷基氨基、(C_1-4烷基)₂氨基和苯基，每 一个苯基由0-3个选自基团C_1-7烷基、C_3-8环烷基、Br、Cl、F、I、C_1-4卤代烷基、硝基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷 基亚硫酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-6烷基氨基和(C_1-4烷基)₂氨基的取 代基取代； 前提是R¹为未取代的C_1-10烷基时，那么R³不是取代的未取代的苯基； R⁹和R¹⁰在每一个情况下独立选自基团H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基-C_1-4烷基和C_3-8环烷基； R¹³选自基团H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、芳基、芳基(C_1-4烷基)-、杂芳基和杂 芳基(C_1-4烷基)-； R^13a和R^16a在每一个情况下独立选自基团H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、 C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_3-6环烷基和C_3-6环烷基-C_1-6烷基； R¹⁴选自基团C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_3-6环 烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、芳基、芳基(C_1-4烷基)-、杂芳基和杂芳 基(C_1-4烷基)-和苄基，每一个苄基在该芳基部分上由0-1个选自基团 C_1-4烷基、Br、Cl、F、I、C_1-4卤代烷基、硝基、C_1-4烷氧基C_1-4卤代 烷氧基和二甲基氨基的取代基取代； R^14a选自基团C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_3-6环 烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基和苄基，每一个苄基在该芳基部分上由0- 1个选自基团C_1-4烷基、Br、Cl、F、I、C_1-4卤代烷基、硝基、C_1-4烷 氧基、C_1-4卤代烷氧基和二甲基氨基的取代基取代； R^14b选自基团C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_3-6环 烷基和C_3-6环烷基-C_1-6烷基； R¹⁵在每一个情况下独立选自基团H、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_3-6环 烷基-C_1-6烷基、苯基和苄基，每一个苯基或苄基在该芳基部分上由0-3 个选自C_1-4烷基、Br、Cl、F、I、C_1-4卤代烷基、硝基、C_1-4烷氧基、 C_1-4卤代烷氧基和二甲基氨基的基团取代； R^15a在每一个情况下独立选自基团H、C_1-4烷基、C_3-7环烷基和C_3-6环 烷基-C_1-6烷基； R¹⁷在每一个情况下选自基团H、C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_3-6环烷基- C_1-6烷基、C_1-2烷氧基-C_1-2烷基、C_1-4卤代烷基、R¹⁴S(O)_n-C_1-4烷基和 R^17bR^19bN-C_2-4烷基； R¹⁸和R¹⁹在每一个情况下独立选自基团H、C_1-6烷基、C_3-10环烷基、 C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_1-2烷氧基-C_1-2烷基和C_1-4卤代烷基； 或者，在NR¹⁷R¹⁹部分中，R¹⁷和R¹⁹一起形成1-吡咯烷基、1-吗啉基、 1-哌啶基或1-哌嗪基，其中在1-哌嗪基中的N₄由0-1个选自基团R¹³、 CO₂R¹⁴、COR¹⁴和SO₂R¹⁴的取代基取代； 或者，在NR^17bR^19b部分中，R^17b和R^19b一起形成1-吡咯烷基、1-吗啉 基、1-哌啶基或1-哌嗪基，其中在1-哌嗪基中的N₄由0-1个选自基 团R¹³、CO₂R¹⁴、COR¹⁴和SO₂R¹⁴的取代基取代； R^17a和R^19a在每一个情况下独立选自基团H、C_1-6烷基、C_3-10环烷基、 C_3-6环烷基-C_1-6烷基和C_1-4卤代烷基； 芳基在每一个情况下独立选自基团苯基、萘基、2，3-二氢化茚基和茚 基，每一个芳基由0-5个在每一个情况下独立选自基团C_1-6烷基、C_3-6环烷基、亚甲二氧基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基、-OR¹⁷、Br、Cl、F、 I、C_1-4卤代烷基、-CN、-NO₂、SH、-S(O)_nR¹⁸、-COR¹⁷、-CO₂R¹⁷、 -OC(O)R¹⁸、-NR¹⁵COR¹⁷、-N(COR¹⁷)₂、-NR¹⁵CONR¹⁷R¹⁹、-NR¹⁵CO₂R¹⁸、 -NR¹⁷R¹⁹和-CONR¹⁷R¹⁹和一个苯基的取代基取代，每一个苯基取代基 由0-4个选自基团C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、Br、Cl、F、I、-CN、二甲 基氨基、CF₃、C₂F₅、OCF₃、SO₂Me和乙酰基的取代基取代； 杂芳基在每一个情况下独立选自基团吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋 喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡 咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑 基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3- 二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻吩基-S-氧化物、2，3-二氢苯并噻吩 基-S-二氧化物、二氢吲哚基、苯并噁唑啉-2-酮基、苯并二氧戊环基 和苯并二噁烷，每一个杂芳基在0-4个碳原子上由在每一个情况下独 立选自基团C_1-6烷基、C_3-6环烷基、Br、Cl、F、I、C_1-4卤代烷基、 -CN、硝基、-OR¹⁷、SH、-S(O)_mR¹⁸、-COR¹⁷、-CO₂R¹⁷、-OC(O)R¹⁸、 -NR¹⁵COR¹⁷、-N(COR¹⁷)₂、-NR¹⁵CONR¹⁷R¹⁹、-NR¹⁵CO₂R¹⁸、-N¹⁷R¹⁹和-CONR¹⁷R¹⁹的取代基取代，并且每一个杂芳基在任何氮原子上由 0-1个选自基团R¹⁵、CO₂R^14a、COR^14a和SO₂R^14a的取代基取代；和 前提是当D为咪唑或三唑时，R¹不是未取代的C_1-6线性的或分枝的 烷基或C_3-6环烷基。