合成具光学活性之胜 的方法

摘要

本发明系提供一种合成其光学活性之胜的方法。特别是为一种合成具有光学活性之烷代胺基双胜3一乙醯硫基一2一甲基丙酸一胺基酸的创新方法，乃将α、β一不饱和醯氨和胺基酸结合为α、β一不饱和羰基胺基酸化合物，再利用亲核性试剂(如硫代醋酸等)进行亲核性加成反应(nucleophilic addition)，在适当温度、溶剂及适当适量之添加剂作用下，而生成不等量的非对掌异构物(d- iastereomer)，经分段结晶法(fractionalcrystallization)分离纯化可得具光学活性之烷代胺基双胜；利用此法于生产卡普利欧时，可大幅提高S.S-form之比例，减少不合用的光学异构物(R.S-form)之产生，大幅降低成本，极具新颖性及工业价值。

主权项

1.一种合成且光学活性之胜的方法,系以亲核性试剂(例如硫代醋酸)和,-不饱和羰基胺基酸化合物在0-50℃之反应温度,含氯氰酮、醚或酯官能基之有机溶剂及添加大于0且小于20%之路易斯酸或三级胺的情状下,行亲核性加成反应,以合成不等量非对掌异构物的新方法,用来制造具光学活性烷代胺基之双胜其中,非对掌异构物[卡普利欧(Captopril)之前驱物]之结构如式(一),其中R1为苯基、甲基、乙基,R2为L或D form之天然胺基酸或其多及其酯类化合物,R3为C1-C3之烷基。2.如申请专利范围第1项所述之合成具光学活性之胜的方法,其中,胺基酸为L或Dform之天然胺基酸及其酯类化合物。3.如申请专利范围第1项所述之合成具光学活性之胜的方法,其中,亲核试剂为硫代醋酸、硫代苯甲酸或在苯环上具有拉电子取代基(Cl、F、NO2等)之衍生物。4.如申请专利范围第1项所述之合成具光学活性之胜的方法,其中,反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、丙酮、甲乙酮、氰甲烷、四氢喃、乙酸乙酯等沸点低于150℃之一般有机溶剂。5.如申请专利范围第1项所述之合成具光学活性之胜的方法,其中,添加剂为氯化锌、四氯化锡、三氯化铁、三氯化铝、三氟化硼、四氯化钛等之路易斯酸(Lewis acid)酒石酸、酯酸、柠檬酸等有机酸或三乙基胺、百路新(brucine)、组织胺酸(histidine)、奎宁(quinine)三级胺胺或生物硷,添加剂与反应物之莫耳比为>0:1-1:1。6.一种制造卡普利欧的方法,系将methacryloyl-proline依1-5项所述方法以亲核剂(硫代醋酸或硫代苯甲酸)进行亲核性加成反应,而获得非等量之非对掌异构物,将此异构物以水为溶剂,经数次分段结晶进行光学分割,可得SS form之卡普利欧前驱物,最后再将硫上之醯基除去,而得具光学活性之卡普利欧之方法。7.如申请专利范围第6项所述之制造卡普利欧的方法,其中以水为溶剂而结晶之方法,系将162g AMP-L-proline溶于200ml水中,加热至溶解后再静置,即可得48.6g之晶体。