新的二芳基取代的1,3－氧硫杂－、1,3－二硫杂－和1,3－二氧杂戊环衍生物

摘要

本发明公开了２，４－二芳基－１，３－二硫戊环；２，４－二芳基－１，３－二氧戊环；２，４－二芳基－１，３－氧硫戊环和２，５－二芳基－１，３－氧硫戊环，它们能减少炎性或免疫应答期间造成多形核白细胞氧基损伤的趋化性和呼吸性疾病的突然发作。该类化合物具有作为ＰＡＦ受体拮抗剂的生物活性、抑制５－脂肪氧含酶的生物活性，或具有双重活性，即同时作为ＰＡＦ受体拮抗剂和５－脂肪氧合酶的抑制剂。$本发明也公开了由ＰＡＦ或白细胞三烯介导的疾病的治疗方法，包括以有效量的一种或多种以上确认的化合物或其可成药盐以及选择性地在一种可成药载体中的化合物或其可成药盐给药。

主权项

1.下式化合物：其中Ar¹和Ar²独立地为：和且Ar¹或Ar²中至少一个为和其中X和Z为S；W独立地为选自：-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴，-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴，-AN(OM)C(O)R⁴，-AC(O)N(OM)R⁴，-N(OM)C(O)N(R³)R⁴，-N(R³)C(O)N(OM)R⁴，-N(OM)C(O)R⁴，-C(O)N(OM)R⁴，-OR⁶N(R⁵)R⁶-(C₅H₄N)R⁶R⁷，-OR⁶N(COR⁵)R⁶-(C₅H₄N)R⁶R⁷，-OR⁶OC(O)N(COR⁵)R⁶-(C₅H₄N)R⁶R⁷，-OR⁶O(CO)N(CO₂R⁶)R⁶(C₅H₄N)R⁶R⁷，-A(C₅H₄N)R⁶R⁷，-OR⁶N(CO₂R⁵)R⁶-(C₅H₄N)R⁶R⁷，-N(R¹⁹)C(O)C(R¹⁹)N(OM)C(O)NHR²⁰，-C(O)N(R¹⁹)C(R¹⁹)N(OM)C(O)NHR²⁰，-AN(R¹⁹)C(O)C(R¹⁹)N(OM)C(O)NHR²⁰，-AC(O)N(R¹⁹)C(R¹⁹)N(OM)C(O)NHR²⁰，-NHC(O)N(OM)C(R¹⁹)C(O)N(R¹⁹)₂，-NHC(O)N(OM)C(R¹⁹)N(R¹⁹)C(O)R¹⁹；其中n为1或2；m为1，2或3；和p为0或1；和其中A为烷基，链烯基，链炔基，烷芳基，芳烷基，卤代低级烷基，卤代低级链烯基，卤代低级链炔基，-C_1-10烷基(氧)C_1-10烷基，-C_{1- 10}烷基(硫)C_1-10烷基，-N(R³)C(O)烷基，-N(R³)C(O)链烯基，-N(R³)C(O)链炔基，-N(R³)C(O)(烷基)氧(烷基)，-N(R³)C(O)(烷基)硫(烷基)，-N(R³)C(O)N(烷基)，-N(R³)C(O)N(链烯基)，-N(R³)C(O)N(链炔基)，-N(R³)C(O)N(烷基)氧(烷基)，-N(R³)C(O)N(烷基)硫(烷基)，-N(R³)C(O₂)烷基，-N(R³)C(O₂)链烯基，-N(R³)C(O₂)链炔基，-N(R³)C(O₂)(烷基)氧(烷基)，-N(R³)C(O₂)(烷基)硫(烷基)，-OC(O₂)烷基，-OC(O₂)链烯基，-OC(O₂)链炔基，-OC(O₂)(烷基)氧(烷基)，-OC(O₂)(烷基)硫(烷基)，-N(R³)C(S)烷基，-N(R³)C(S)链烯基，-N(R³)C(S)链炔基，-N(R³)C(S)(烷基)氧(烷基)，-N(R³)C(S)(烷基)硫(烷基)，-N(R³)C(S)N(烷基)，-N(R³)C(S)N(链烯基)，-N(R³)C(S)N(链炔基)，-N(R³)C(S)N(烷基)氧(烷基)，-N(R³)C(S)N(烷基)硫(烷基)，-N(R³)C(S)S(烷基)，-N(R³)C(S)S(链烯基)，-N(R³)C(S)S(链炔基)，-N(R³)C(S)S(烷基)氧(烷基)，-N(R³)C(S)S(烷基)硫(烷基)，-SC(S)S(烷基)，-SC(S)S(链烯基)，-SC(S)S(链炔基)，-SC(S)S(烷基)氧(烷基)和-SC(S)S(烷基)硫(烷基)；M为氢，可药用阳离子或可代谢裂解的离去基团；Y独立地为：氢，R^1-6，R⁸，R¹⁰，-OR³，-OR¹¹，-OR¹²，R³S-，R⁵S-，R³SO-，R⁵SO-，R³SO₂-，R⁵SO₂-，CF₃O-，CF₃S-，CF₃SO-，-CF₃SO₂，-OCH₂氧基环丙基，-OCH₂C(O)OR³，-OCH₂OR³，-OCH₂  C(O)R³，-OCH₂C_3-8环烷基，-OCH₂CH(R)R³，-OCH₂环丙基，-OCH₂芳基，-OCH₂CH(OH)CH₂OH，芳基-CH₂SO₂-，(R³)₂CHCH₂SO₂-，-CH₂CH(OH)CH₂OH，CF₃SO₂-，R³R⁴N-，-OCH₂CO₂R³，-NR³COR³，-OCONH₂，-OCONR³R⁴，-CONH₂，-CONR³R⁴，-CR³  R³R⁴，-SO₂NR³R⁴，-SONR³R⁴，CH₃OCH₂ONR³R⁶，-SNR³R⁴，-CO₂R³，-NR³R⁴SO₂R³，-NR³R⁴SOR，-COR³，-CONR³，-NO₂，-CN，-N(R⁵)CONR³R⁴，-CH₂N(R⁵)CONR³R⁴，-R⁶NR³R⁴，-OR⁶NR³R⁴，-O(O)CR⁵，-O(O)CNR³R⁴，-OR⁶-SR⁶NR³R⁴，-S(O)R⁶NR³R⁴，-SO₂R⁶NR³R⁴，-SR⁶OH，-S(O)R⁶OH，-SO₂R⁶OH，-OR⁶OC(O)N(CO₂R⁶)R⁶，或其中X’选自卤素，-C(O)芳基，CF₃，-OR³，-CH₂OR³，-CH₂CO₂R³，-CH₂COR³，-NHCH₂COOR³，-N⁺R³R³R⁴R⁷，R¹选自氢、卤素，低级烷基，卤代低级烷基，-COOH，-CONR¹⁶R¹⁷，-COOR³，链烯基，-COR³，-CH²OR³，低级链炔基，-CH₂NR⁴R³，-CH²SR³，＝O，-OR³，和-NR³R⁴；R²选自如下的基团其中Q选自氢、-AH、-OH，-CN和R²⁰；R³和R⁴独立地选自环或无环烷基，链烯基，链炔基，芳基，芳烷基，烷芳基，氢，C_1-6烷氧基-C_1-10烷基，C_1-6烷基硫代-C_1-10烷基和C_1-10取代烷基，其中，取代基独立地选自羟基或羰基并在C_1-10任一位上；R⁵选自环和无环低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，卤代低级烷基，卤代低级链烯基，卤代低级链炔基，芳烷基和芳基；R⁶选自环和无环低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，芳烷基，卤代低级烷基，卤代低级链烯基，卤代低级链炔基和芳基；R⁷为有机或无机阴离子；R⁸选自卤代烷基，卤代低级烷基，卤代低级链烯基，卤代低级链炔基，低级链烯基，低级链炔基，芳烷基和芳基；R⁹独立地选自氢，卤素，低级烷基，卤代低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，-CONR³R⁴，-COR⁵，-CO₂R⁵，CH₂OR⁵，-CH₂NR⁵R⁵，-CH₂SR⁵，＝O，＝NR⁵，-NR³R⁴，-NR³R⁴R⁷和-OR⁵；R¹⁰选自-R³，R⁸，-C(O)N(OR³)R³和-OR³；R¹¹选自C₁-C₁₂的烷基；取代的C₁-C₁₂的烷基，其中取代基选自：羟基和氨基；链烯基，低级烷氧基烷基，烷基羰基烷基，-烷基氨基，-烷氨基(烷基或二烷基)，低级烷基-S(O)_m-低级烷基，其中m为0，1或2，咪唑基低级烷基，吗啉基低级烷基，噻唑啉基低级烷基，哌啶基低级烷基，咪唑基羰基，吗啉基羰基，吗啉基(低级烷基)氨基羰基，N-吡咯基吡啶基-低级烷基，吡啶基硫代-低级烷基，吗啉基-低级烷基，羟苯基硫代低级烷基，氰苯硫代低级烷基，咪唑基硫代低级烷基，三唑基硫代低级烷基，三唑基苯基硫代低级烷基，四唑基硫代低级烷基，四唑基苯基硫代低级烷基，氨基苯基硫代低级烷基，N，N-二取代氨基苯基硫代低级烷基，其中取代基各自独立地为低级烷基，脒基苯硫基低级烷基，苯基亚硫酰基-低级烷基和苯基磺酰基低级烷基；R¹²选自烷基，取代烷基，其中取代基选自：羟基和氨基；低级烷基-O-R¹⁶，-C(O)(CH₂)₂CO₂^-M⁺或-SO₃^-M⁺，其中M⁺为可药用阳离子；-低级烷基羰基-低级烷基；-羧基低级烷基；-低级烷基氨基-低级烷基；N，N-二取代氨基低级烷基-，其中每个取代基独立地选自低级烷基；吡啶基-低级烷基，咪唑基-低级烷基，咪唑基-X″-低级烷基，其中X″选自硫代基或氨基；吗啉基-低级烷基，吡咯烷基-低级烷基，噻唑啉基-低级烷基，哌啶基-低级烷基，吗啉基-低级羟基烷基，N-吡咯基，哌嗪基-低级烷基，N-取代哌嗪基-低级烷基，其中取代基为低级烷基，三唑基-低级烷基，四唑基-低级烷基，四唑基氨基-低级烷基，和噻唑基-低级烷基；R¹³和R¹⁴和R¹⁵独立地选自BO-，其中B为-CH₂-氧代环丙基，-CH₂OR³，-CH₂C(O)R³，-CH₂CH(R³)R³，-CH₂芳基，-CH₂CH(OH)-CH₂OH；R³C(R³)₂CH₂SO₂；或R¹³-R¹⁴或¹⁴-R¹⁵连接在一起形成一个桥，如-OCHR²CHR²-S(O)_n-，其中n为O-3；或R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自C_1-6烷基和氢；R¹⁸选自-PO₂(OH)^-M⁺和-PO₃(M⁺)₂，其中M⁺为可药用阳离子；R¹⁹选自H，低级烷基或低级链烯基；和R²⁰为H，卤素，低级烷氧基，或低级烷基；在上述定义中，除具体指明的外，术语“烷基”是指饱和的、直链的、支链的或环状的C_1-10烃基；术语“链烯基”是指具有至少一个双键的直链的、支链的或环状的C_2-10烃基；术语“链炔基”是指具有至少一个三键的直链的或支链的C_2-10烃基；术语“芳基”是指苯基或取代的苯基，其中取代基是卤素或低级烷基；以及术语“芳烷基”是指具有芳基取代基的烷基。