杂环化合物及其抑制β－淀粉样肽的用途

摘要

公开了可以抑制β－淀粉样肽释放和/或其合成并因此具有治疗阿尔茨海默氏病用途的化合物。也公开了含有可以抑制β－淀粉样肽释放和/或其合成的化合物的药用组合物,以及用所述药用组合物预防性和治疗性治疗阿尔茨海默氏病的方法。

主权项

1.抑制细胞内β-淀粉样肽释放和/或其合成的方法，该方法包 括给予这种细胞抑制细胞释放和/或合成β-淀粉样肽的有效量的一种 化合物或化合物的混合物，其中所述化合物由式I表示： A-B-C 其中A选自：其中R¹选自烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代烷 基、取代链烯基、取代链炔基、取代环烷基、取代环烯基、芳基、杂 芳基和杂环基； Z选自： (a)具有式-CX’X”C(O)-的基团，其中X’为氢、羟基或氟；X”为 氢、羟基或氟，或X’和X”一起形式氧代基； (b)具有式-T-CX’X”C(O)-的基团，其中T选自氧、硫和-NR³， 其中R³为氢、酰基、烷基、芳基或杂芳基；X’为氢或氟， X”为氢、羟基或氟，或X’和X”一起形成氧代基；以及 (c)具有式-CX’X”-T-C(O)-的基团，其中T选自氧、硫和-NR³， 其中R³为氢、酰基、烷基、芳基或杂芳基；X’为氢或氟， X”为氢、羟基或氟，或X’和X”一起形成氧代基； R²选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取代链 炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基； R⁶选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取代链 炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基； m为0或1的整数，以及 p为0或1的整数；其中R¹选自烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代烷 基、取代链烯基、取代链炔基、取代环烷基、取代环烯基、芳基、杂 芳基和杂环基； T’选自将R¹连接于-CX’X”-的共价键、氧、硫和-NR³，其中R³为氢、酰基、烷基、芳基或杂芳基； W和X独立地选自-(CR⁷R⁷)_q-、氧、硫和-NR⁸，其中q为1或2 的整数，而每个R⁷和R⁸独立地选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、 芳基、杂芳基、酰基、酰氧基、羧基、羧酸酯和杂环基，此外，当q 为2时，每个所述碳原子上的R⁷基团可任选地与所述亚乙基结合形成 芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，前提是当不饱和时，每个碳原子上 其余R⁷基团参与该不饱和； 并且另一前提是，当W为氧时，X不是氧； X’为氢、羟基或氟，X”为氢、羟基或氟，或X’和X”一起形成氧 代基； R⁴选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取 代链炔基、环烷基、取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；以及其中R¹选自烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代烷 基、取代链烯基、取代链炔基、取代环烷基、取代环烯基、芳基、杂 芳基和杂环基； T’选自将R¹连接于-CX’X”-上的共价键、氧、硫和-NR³，其中R³为氢、酰基、烷基、芳基或杂芳基； W和X独立地选自-(CR⁷R⁷)_q-、氧、硫和-NR⁸，其中q为1或2 的整数，而每个R⁷和R⁸独立地选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、 芳基、杂芳基、酰基、酰氧基、羧基、羧酸酯和杂环基，此外，当q 为2时，每个所述碳原子上的R⁷基团可任选地与所述亚乙基结合形成 芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，前提是当不饱和时，每个碳原子上 其余R⁷基团参与该不饱和； X’为氢、羟基或氟，X”为氢、羟基或氟，或X’和X”一起形成氧 代基； R⁴选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取 代链炔基、环烷基、取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基； B选自：其中R⁵选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、 取代链炔基、环烷基、取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；W和X独立地选自-(CR⁷R⁷)_q-、氧、硫和-NR⁸，其中q为1或2 的整数，而每个R⁷和R⁸独立地选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、 芳基、杂芳基、酰基、酰氧基、羧基、羧酸酯和杂环基，此外，当q 为2时，每个所述碳原子上的R⁷基团可任选地与所述亚乙基结合形成 芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，前提是当不饱和时，每个碳原子上 其余R⁷基团参与该不饱和； 并且另一前提是，当W为氧时，X不是氧； R⁴选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取 代链炔基、环烷基、取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；W和X独立地选自-(CR⁷R⁷)_q-、氧、硫和-NR⁸，其中q为1或2 的整数，而每个R⁷和R⁸独立地选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、 芳基、杂芳基、酰基、酰氧基和杂环基，此外，当q为2时，每个所 述碳原子上的R⁷基团可任选地与所述亚乙基结合形成芳基、杂芳基、 杂环基或环烷基，前提是当不饱和时，每个碳原子上其余R⁷基团参与 该不饱和； R⁴选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取 代链炔基、环烷基、取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；以及 (iv)当A为以上定义的式(ii)或者式(iii)时，B也可以是连接A与 C的共价键； C选自： (i)-C(O)Y或-C(S)Y其中Y选自： (a)烷基或环烷基， (b)取代烷基，前提是所述取代烷基上的取代不包括α-卤代烷 基、α-重氮烷基、α-OC(O)烷基或α-OC(O)芳基， (c)烷氧基或硫代烷氧基， (d)取代烷氧基或取代硫代烷氧基， (e)羟基， (f)芳基， (g)杂芳基， (h)杂环基， (i)-NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、 取代烷基、取代链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环 基，其中R’或R”之一为羟基或烷氧基，并且R’和R”结合形成一个环 基，所述环基具有2-8个碳原子、可任选地含有1-2个另外的选自氧、 硫和氮的杂原子，并且可任选地用一个或多个烷基、烷氧基或羧基烷 基取代， (j)-NHSO₂-R⁸，其中R⁸选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯 基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基， (k)-NR⁹NR¹⁰R¹⁰，其中R⁹为氢或烷基，而每个R¹⁰独立地选自氢、 烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂 环基，以及 (l)-ONR⁹[C(O)O]_zR¹⁰，其中z为0或1，R⁹和R¹⁰如上述定义； (ii)-CR¹¹R¹¹Y’其中每个R¹¹独立地选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环 烷基、芳基、杂芳基和杂环基，而Y’选自羟基、烷氧基、氨基、硫羟、 取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、-OC(O)R⁹、-SSR⁹和 -SSC(O)R⁹，其中R⁹选自烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和 杂环基；以及其中A与-C＝N＝一起形成杂环基，该杂环基可任选地与选自以下 的一个或多个环结构稠合形成二稠合或多稠合环系统(最好不多于5 个稠合环)：环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基，这种环结构中 的每个再可任选地用选自以下的1-4个取代基取代：羟基、卤代、烷 氧基、取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、硝基、氰基、羧 基、羧酸酯、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取代 链炔基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC(O)R¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、-C(O)NH₂、 -C(O)NHR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NHR¹⁰和 -S(O)₂NR¹⁰R¹⁰，其中每个R¹⁰独立地选自烷基、取代烷基或芳基、氨基、 N-烷氨基、N，N-二烷氨基、N-取代烷氨基、N，N-二取代烷氨基、N- 链烯基氨基、N，N-二链烯基氨基、N-取代链烯基氨基、N，N-二取代链 烯基氨基、N-环烷氨基、N，N-二环烷氨基、N-取代环烷氨基、N，N- 二取代环烷氨基、N-芳氨基、N，N-二芳氨基、N-杂芳氨基、N，N-二杂 芳氨基、N-杂环基氨基、N，N-二杂环基氨基和混合N，N-氨基，所述混 合N，N-氨基在所述氨基上包含一个第一取代基和一个二取代基，所述 取代基选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、取代环 烷基、芳基、杂芳基和杂环基，前提是所述第一和第二取代基不相同； 前提是当A具有结构(i)，且B具有结构(i)时，C不具有结构(i) 或(ii)； 其它前提是， A.当A具有结构(i)，其中R¹为苯基，Z为-CH₂OC(O)-，R²为甲 基，而p为0，B具有结构(iii)，其中W为-NH-，X为-CH₂-，而R⁴为苄基时，C不是-C(O)OCH₃； B.当A具有结构(i)，其中R¹为3，5-二氟苯基，Z为-CH₂C(O)-， R²为甲基，p为0，B具有结构(ii)，其中W为＞NC(O)OC(CH₃)₃，X 为-CH₂-，R⁴为苯基，则C不是-C(O)OCH₃；以及 C.当A具有结构(ii)，其中R¹为3，5-二氟苯基，T’为连接R¹与 -CX’X”-的键，X’和X”为氢，W为硫，X为亚甲基，R⁴为甲基，而B 为连接A与C的共价键时，则C不是-C(O)OCH₃。