作为基质金属蛋白酶抑制剂的N－羟基－2－(烷基、芳基或杂芳基硫烷基、亚磺酰基或磺酰基)－3－取代的烷基、芳基或杂芳基酰胺

摘要

基质金属蛋白酶(MMPs)为一组与结缔组织和基膜的病理性破坏有关的酶。这些含锌的内肽酶由数个酶亚类组成,包括胶原酶、溶基质素和明胶酶。TNF－α转化酶(TACE,为促炎细胞因子)可以催化膜结合TNF－α前体蛋白形成TNF－α。因此预期小分子的MMPs和TACE抑制剂可以用于治疗多种疾病。本发明提供基质金属蛋白酶(MMPs)和TNF－α转化酶(TACE)的低分子量非肽抑制剂。它们可用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周病、骨病、糖尿病(胰岛素抗性)以及HIV感染。本发明的化合物由式(Ⅰ)代表,其中R¹、R²、R³和R⁴如说明书中所述。

主权项

1.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中： R¹为1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R⁵的基团取代； 具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或 两个独立选自R⁵的基团取代； 具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两 个独立选自R⁵的基团取代； 6-10个碳原子的芳基，任选被一个或两个独立选自R⁵的基团 取代； 3-8个碳原子的环烷基，任选被一个或两个独立选自R⁵的基团 取代； 含有一个选自O、S或NR⁷的杂原子的饱和或不饱和单环杂环或 双环杂环，任选被一个或两个独立选自R⁵的基团取代； 或其中杂芳基为具有一个或两个独立选自O、S或N的杂原子 的5-10元单环或双环的杂芳基-(CH₂)_0-6-，并可任选被一个或两 个独立选自R⁵的基团取代； A为-S-、-SO-或SO₂-； R²和R³独立选自氢； 1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R⁵的基团 取代； 具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或 两个独立选自R⁵的基团取代； 具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两 个独立选自R⁵的基团取代； 7-16个碳原子的芳烷基，其中芳基任选被一个或两个独立选自 R⁵的基团取代； 13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基任选被一个或两个 独立选自R⁵的基团取代； 8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基任选被一个或两个独立 选自R⁵的基团取代； 4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，任选被一个或两 个独立选自R⁵的基团取代； 含有一个选自O、S或NR⁷的杂原子的饱和或不饱和的5-10 元单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R⁵的基团取 代； R⁸R⁹N-C₁-C₆-烷氧基芳基-C₁-C₆-烷基，其中R⁸和R⁹独立选自 C₁-C₆-烷基，或者R⁸和R⁹与插入的氮一起形成任选含有氧原子的 5-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基； 或其中杂芳基为具有一个或两个独立选自O、S或N的杂原子 的5-10元单环或双环的杂芳基-(CH₂)_0-6-，并可任选被一个或两 个独立选自R⁵的基团取代； R⁴为氢； 1-6个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R⁵的基团取 代； 具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或 两个独立选自R⁵的基团取代； 具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两 个独立选自R⁵的基团取代； 任选被一个或两个独立选自R⁵的基团取代的苯基或萘基； 任选被一个或两个独立选自R⁵的基团取代的C₃-C₈环烷基或双环 烷基； 含有一个选自O、S或NR⁷的杂原子的饱和或不饱和的5-10 元单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R⁵的基团取 代； R⁵为H、C₇-C₁₁芳酰基、C₂-C₆链烷酰基、F、Cl、Br、I、CN、 CHO、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂链烯基、C₂-C₁₂炔基、C₁-C₆烷氧 基、芳氧基、杂芳氧基、C₃-C₆链烯氧基、C₃-C₆炔氧基、C₁-C₆烷氧基芳基、C₁-C₆烷氧基杂芳基、C₁-C₆烷氨基烷氧基、C₁-C₂亚烷二氧基、芳氧基-C₁-C₆烷基胺、C₁-C₁₂全氟烷基、S(O)_n-C₁- C₆烷基或S(O)_n-芳基其中n为0或1或2、OCOO烷基、OCOO 芳基、OCONR⁶、COOH、COO-C₁-C₆烷基、COO芳基、 CONR⁶R⁶、CONHOH、NR⁶R⁶、SO₂NR⁶R⁶、NR⁶SO₂芳基、 NR⁶CONR⁶R⁶、NHSO₂CF₃、SO₂NH杂芳基、SO₂NHCO芳基、 CONHSO₂-C₁-C₆烷基、CONHSO₂芳基、SO₂NHCO芳基、 CONHSO₂-C₁-C₆烷基、CONHSO₂芳基、NH₂、OH、芳基、杂 芳基、C₃-C₈环烷基；含有一个选自O、S或NR⁷的杂原子的饱 和或不饱和5-10元单环杂环或双环杂环；其中芳基为任选被1 个或2个选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、 硝基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或羟基，杂芳基为5-7元杂芳 基且含有选自O、S或NR⁷的杂原子； R⁶为H、任选被OH取代的C₁-C₁₈烷基；C₃-C₆链烯基、C₃-C₆炔基、 C₁-C₆全氟烷基、S(O)_n-C₁-C₆烷基或芳基其中n为0、1或2； 或CO杂芳基，其中杂芳基为具有1-3个独立选自O、S或 N-C₁-C₆烷基的杂原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基，芳 基为任选被1个或2个选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤 素、氰基、氨基、硝基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或羟基， 和R⁷为R⁶或形成键。