组合使用具有FKBP12亲和性的化合物和神经营养因子刺激轴突生长的方法和组合物

摘要

本发明涉及刺激神经细胞中轴突生长的方法和药物组合物。该组合物包含神经营养量的化合物和神经营养因子，例如神经生长因子(NGF)。该方法包括用上述组合物或含有该化合物但不含神经营养因子的组合物处理神经细胞。本发明的方法可用于促进由于疾病或身体创伤导致的神经元损害的修复。

主权项

1、一种可药用组合物，包含： a)神经营养量的式(I)化合物及其可药用衍生物：其中A是CH₂、氧、NR₁； 其中R₁、B和D独立地是： 氢、Ar、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链链 烯基或炔基、被(C5-C7)-环烷基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、被 (C5-C7)环烷基取代的(C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基、被(C5-C7)- 环烯基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、被(C5-C7)环烯基取代的 (C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基、Ar-取代的(C1-C6)-直链或支链烷 基或者Ar-取代的(C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基， 其中所述烷基链中的任-个CH₂可任意地被选自O、S、SO、 SO₂和NR的杂原子替代， 其中R为氢、(C1-C4)-直链或支链烷基、(C3-C4)-直链或支 链链烯基或炔基或(C1-C4)-桥连烷基，其中桥在氮和所述烷基链的碳 原子间形成以形成环，并且其中所述环可任意地与Ar基稠合； J选自氢、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C3-C6)-直链或支链链烯 基或-CH₂Ar； K选自(C1-C4)-直链或支链烷基、-CH₂Ar或环己基甲基；或者 J和K与分别与它们相连的氮和碳原子一起形成5-7元的可包含 选自O、S、SO或SO₂的杂原子的杂环； Z是O或S； Y是O或N，其中 Y是O时，则R₁是孤电子对并且R₂选自Ar、(C1-C6)-直链或 支链烷基或(C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基；和 Y是N时，则R₁和R₂独立地选自Ar、(C1-C6)-直链或支链烷 基或(C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基；或者R₁和R₂一起形成选自吡 咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶或哌嗪的5-6元杂环； 其中Ar是羧酸芳基(carboxylicaromaticgroup)，选自苯基、 1-萘基、2-萘基、茚基、甘菊环基、芴基、蒽基，2-呋喃基、3-呋喃 基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、 噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑 基、异三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、 哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚 基、吲哚基、异氮杂茚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、 苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H- 喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异 喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮 杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基； 其中Ar可任意地用一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自 氢、卤素、羟基、硝基、-SO₃H、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-直 链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链链烯基、O-[(C1-C6)-直链或支链 烷基]、O-[(C3-C4)-直链或支链链烯基]、O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲 二氧基、-NR₃R₄、羧基、N-(C1-C5-直链或支链烷基或C3-C5-直链或支 链链烯基)羧酰胺、N，N-二(C1-C5-直链或支链烷基或C3-C5-直链或支 链链烯基)羧酰胺、吗啉基、哌啶基、O-Z、CH₂-(CH₂)_q-Z、O-(CH₂)_q-Z、 (CH₂)_q-Z-O-Z或CH＝CH-Z； 其中R₃和R₄独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基、(C3-C6)-直链 或支链链烯基或炔基、氢或苄基；或者其中R₃和R₄一起形成5-6元杂 环； 其中Z选自4-甲氧苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪 基、喹啉基、3，5-二甲基异噁唑基、异噁唑基、2-甲基噻唑基、噻唑 基、2-噻吩基、3-噻吩基或嘧啶基； 其中q是0-2；并且 n是0或1； b)神经营养因子；和 c)可药用载体。