用作蛋白酶抑制剂的氨基胍和烷氧基胍类化合物

摘要

公开了可以抑制蛋白水解酶如凝血酶的氨基胍和烷氧基胍化合物，包括式(Ⅰ)化合物，其中，X是O或NR⁹，R¹－R⁴、R⁶－R⁹、R¹¹、R¹²、R^a、R^b、R^c、Y、Z、n和m如说明书所定义，及其水合物、溶剂化物或可药用盐。本发明还公开了制备式(Ⅰ)化合物的方法。本发明的新化合物是蛋白酶、特别是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶例如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、纤溶酶和Xa因子的强效抑制剂。某些化合物通过直接的、选择性的凝血酶抑制作用显示抗血栓形成活性，或者是用于形成具有抗血栓形成活性之化合物的中间体。本发明包括用于抑制血小板减少、抑制血小板聚集物的形成、抑制纤维蛋白形成、抑制血栓形成和抑制栓塞物形成的组合物，该组合物含有本发明的化合物和可药用载体。本发明化合物的其它用途是作为抗凝剂包埋或物理连接在用于生产采血、血液循环和血液保存用装置的材料上，例如插管、血液透析机、采血注射器和试管、血液导管和支架。

主权项

1．式Ⅰ化合物：或其溶剂化物、水合物或可药用盐；其中：R¹是C_3-8烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基或杂芳基之一，这些基团可以被任选性取代；Z是-NR¹⁰SO₂-、-SO₂NR¹⁰-、-NR¹⁰C(R^yR^z)-、-C(R^yR^z)NR¹⁰-、-OSO₂-、-SO₂O-、-OC(R^yR^z)-、-C(R^yR^z)O-、-NR¹⁰CO-或-CONR¹⁰-之一；R^y和R^z彼此独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基之一；R²、R³和R⁴彼此独立地是氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、三氟甲基、卤素、羟基烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、-CO₂R^x、-CH₂OR^x或-OR^x之一，或当位于两个相邻的碳原子上时，R²和R³还可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH₂)_q-之一，其中q是2-6,R⁴如上所定义；各R^x彼此独立地是氢、烷基或环烷基之一，其中所述烷基或环烷基可以任选性地有一个或多个不饱和键；Y是-O-、-NR¹⁰-、-S-、-CHR¹⁰-或共价键之一；X是氧或NR⁹；R⁹是氢、烷基、环烷基或芳基之一，其中所述烷基、环烷基或芳基可以任选性地被氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、芳基、杂芳基、酰氨基、氰基或三氟甲基取代；R⁶是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基(C_2-10)烷基、二烷基氨基(C_2-10)烷基或羧基烷基之一；R⁷、R⁸、R¹¹和R¹²彼此独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基烷基之一；或者R⁷和R⁸合在一起形成-(CH₂)_y-，其中y是零(化学键)、1或2，而R¹¹和R¹²如上所定义；或R⁷和R¹²合在一起形成-(CH₂)_q-，其中q是零(化学键)或1-8，而R⁸和R¹¹如上所定义；或R⁸和R¹¹合在一起形成-(CH₂)_r-，其中r是2-8，而R⁷和R¹²如上所定义；各R¹⁰彼此独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基(C_2-10)烷基、二烷基氨基(C_2-10)烷基或羧基烷基之一；R^a、R^b和R^c彼此独立地是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧羰基氧基、氰基或-CO₂R^w；R^w是烷基、环烷基、苯基、苄基、或其中R^d和R^c彼此独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基或苯基，R^f是氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基或苯基，R^g是氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基或苯基，R^h是芳烷基或C_1-6烷基；n是0-8；m是0-4。