ＨＩＶ蛋白酶抑制剂的制备方法

摘要

结构式（Ａ）的中间体可由伯胺或仲胺与缩水甘油或活化的衍生物反应制得。所述方法和中间体可用于合成ＨＩＶ蛋白酶抑制剂化合物。

主权项

1．一种制备下列式Ⅰ化合物的方法，所述方法包括在可令下列化合物Ⅱ和Ⅲ偶合反应的温度、含金属 的碱存在下，将下列式Ⅱ化合物与下列Ⅷ酰胺反应；其中： 立构中心a为R构型、S构型或外消旋体形式； r为0至5并包括5的整数； R¹和R²在各种情况下独立地选自下列基团：1)氢， 2)未被取代的或被一个或多个下列基团取代的-C_1-4烷基 a)羟基， b)C_1-3烷氧基， c)未被取代的或被一个或多个C_1-4烷基、羟基或 芳基取代的芳基， d)-W-芳基或-W-苄基，其中W为-O-或-S-， e)未被取代的或被一个或多个下列基团取代的5- 7元环烷基， ⅰ)羟基， ⅱ)C_1-3烷氧基，或 ⅲ)芳基， f)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的 杂环，所述取代基为羟基、C_1-4烷基、被羟基取 代的C_1-4烷基或Boc， g)-NH-COOC_1-3烷基， h)-NH-CO-C_1-3烷基， i)-NH-SO₂C_1-3烷基， j)-COOR，或 k)-((CH₂)_mO)_nR，或者 3)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的芳基 a)卤素， b)羟基， c)-NO₂或-N(R)₂， d)C_1-4烷基， e)未被取代的或被一个或多个-OH或C_1-3烷氧基 取代的C_1-3烷氧基， f)-COOR, g)-CON(R)₂, h)-CH₂N(R)₂, i)-CH₂NHCOR, j)-CN, k)-CF₃, l)-NHCOR, m)芳基C_1-3烷氧基， n)芳基， o)-NRSO₂R, p)-OP(O)(OR_x)₂，或 q)-R⁵，如下定义；或者 R¹和R²可以与R¹所连接的氮原子和R²所连接的碳原子一 起形成一个由R¹所连接的氮原子和2-9个碳原子构成的、 并且是未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的3-10 元饱和单或双环系，所述取代基为： 1)羟基， 2)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的C_1-4烷基，所述取代基为 a)卤素， b)羟基， c)C_1-3烷氧基， d)芳基， e)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的 5-7元环烷基，所述取代基为 ⅰ)羟基， ⅱ)C_1-3烷氧基，或 ⅲ)芳基， f)杂环， 3)C_1-3烷氧基， 4)-NH-COOC_1-3烷基， 5)-NH-CO-C_1-3烷基， 6)-NH-SO₂C_1-3烷基， 7)杂环， 8)-W-芳基，或 9)-W-CO-芳基， 其中W如上定义；或者 R¹和R²可以与R¹所连接的氮原子和R²所连接的碳原子一 起形成一个由R¹所连接的氮原子、1-8个碳原子以及一个 或多个选自下列未被取代的或被取代的杂原子构成的3-10 元饱和单或双环系，所述杂原子为 1)-N- | V-R¹， 其中V不存在或者是-CO-Q-或-SO₂-Q-， R¹为如上所述当R¹独立于并且不连接于R²时的 定义， 并且其中Q不存在或者是-O-、-N(R)-或可被-C_1-4烷基任意取代的杂环， 2)-N- | 杂环， 3)-N- | 未被取代的或被芳基取代的C_1-4链烯基， 4)-N- | 未被取代的或被芳基取代的SO₂-C_1-4链烯基， 5)-S(O)_p-， 其中p为0、1或2，或者 6)-O-， R³选自下列基团： 1)氢， 2)-C_1-4烷基， 3)可被羟基任意取代的C₅-C₁₀环烷基， 4)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的C₆- C₁₀芳基： a)卤素， b)羟基， c)-NO₂或-N(R)₂， d)C_1-4烷基， e)未被取代的或被一个或多个-OH或C_1-3烷氧基 取代的C_1-3烷氧基， f)-COOR, g)-CON(R)₂, h)-CH₂N(R)₂, i)-CH₂NHCOR, j)-CN, k)-CF₃, l)-NHCOR, m)芳基C_1-3烷氧基， n)芳基， o)-NRSO₂R, p)-OP(O)(OR_x)₂，或 q)-R⁵，如下述定义，或者 5)含有1-3个选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂 环，并且所述单环或双环杂环未被取代或被R⁵以及任 意地被选自下列一个或多个基团取代， a)卤素， b)C_1-4烷基，或 c)C_1-3烷氧基； m为2、3、4或5； n为0、1、2或3； R为氢或C_1-4烷基； R_x为H或芳基； R⁴为直链或支链C_1-5烷基；和 R⁵为 1)-W-(CH₂)_m-NR⁶R⁷其中W和m如上述定义，和 R⁶和R⁷在各种情况下独立地选自下列基团： a)氢， b)未被取代的或被一个或多个下述基团取代的C_1-6烷基 ⅰ)C_1-3烷氧基， ⅱ)-OH，或 ⅲ)-N(R)₂， c)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的芳 族杂环，所述取代基为 ⅰ)C_1-4烷基，或 ⅱ)-N(R)₂， d)或者R⁶和R⁷与它们所连接的氮原子一起形成含有 至多两个其它的选自下列杂原子的5-7元杂环，所述 杂原子为 -N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，所述杂环 可被C_1-4烷基任意取代， 2)-(CH₂)_q-NR⁶R⁷，其中q为1-5的整数，并且R⁶和R⁷如上述定义，但除了R⁶或R⁷不是H或未取代的C_1-6烷基 的情况，或 3)未被取代的或被C_1-4烷基取代的苯并呋喃基、吲哚 基、氮杂环烷基、氮杂双环C_7-11环烷基或苯并哌啶基； 所述芳基为苯基或萘基； 所述杂环为稳定的5-至7-元单一或双环或者稳定 的7-至10-双环杂环系，其中任何一个环可以是饱和的 或不饱和的，并且它们由碳原子和1-3个选自N、O和 S的杂原子构成。