新脒基衍生物和它们作为凝血酶抑制剂的用途

摘要

提供式(Ⅰ)化合物,其中R¹、R²、R³、Y、n和B具有在说明书中给出的意义,这些化合物可以用作胰蛋白酶—样蛋白酶例如凝血酶竞争性抑制剂,特别是用于治疗需要抑制凝血酶的疾病(如血栓形成)或用作抗凝剂。

主权项

1．式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：其中R¹和R²之一代表式Ⅰa的结构片段：，另一个代表R⁴；Z代表O或N(R⁵)；R³代表一个或多个任选自下列的取代基：OH、卤素、氰基、硝基、C(O)OR⁶、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基(其中后两个基团任选被一个或多个卤素或羟基取代和/或作为末端)或N(R⁷)R⁸；R⁴代表H、OH、卤素、氰基、硝基、C(O)OR⁶、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基(其中后两个基团任选被一个或多个卤素或羟基取代和/或作为末端)或N(R⁷)R⁸；Ar¹代表苯基、C_1-3烷基苯基、C_1-3烷基二苯基、C_3-7环烷基、C_1-3烷基-C_3-7环烷基、C_1-3-烷基二-C_3-7环烷基、萘基、C_1-3烷基萘基、噻吩基、咪唑基或异噁唑基，所有这些取代基可被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、卤素、氰基、硝基、C(O)OR⁶、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基(其中后两个基团任选被一个或多个卤素或羟基取代和/或作为末端)或N(R⁷)R⁸；R⁵代表H、C_1-6烷基、苯基或C_1-3烷基苯基(其中后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或作为末端：OH、卤素、氰基、硝基、C(O)OR⁹、C(O)N(R¹⁰)R¹¹、P(O)(R¹²)R¹³、P(O)(OR¹⁴)OR¹⁵、S(O)₂(R¹⁶)R¹⁷、S(O)₂N(R¹⁸)R¹⁹、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基(其中后两个基团任选被一个或多个卤素或羟基取代和/或作为末端)或N(R²⁰)R²¹)；Y代表O、S、S(O)、S(O)₂或N(R²²)；R¹⁰和R¹¹独立代表H、OR²³、C(O)R²⁴、OC(O)R²⁵、C(O)R²⁶、C_{1- 4}烷基(其中后一个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或作为末端：C_1-4烷基、OR²⁷、N(R²⁸)R²⁹、C(O)OR³⁰、C(O)N(R³¹)R³²、P(O)(R³³)R³⁴、P(O)(OR³⁵)OR³⁶和S(O)₂N(R³⁷)R³⁸、-(CH₂CH₂O-)_pR³⁹或与它们所连接的氮原子一起形成含有氮的C_4-7芳香或非芳香环，该环可含有另一个选自O、S和N(R⁴⁰)的杂原子或基团(如适当)，并且可以进一步被一个或多个选自C(O)R⁴¹、C(O)OR⁴²或C(O)N(R⁴³)R⁴⁴的取代基取代；R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²和R⁴⁰独立代表H或C_1-6烷基，其中后一个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或作为末端：C(O)R⁴⁵、C(O)OR⁴⁶或C(O)N(R⁴⁷)R⁴⁸；在每一种情况下，R⁶、R⁷和R⁸独立代表H或C_1-4烷基；R⁹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷和R⁴⁸独立代表H或C_1-4烷基；n代表0、1、2、3或4；p代表1、2、3、4、5或6；且B代表式Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd或Ⅰe的结构片段：其中X¹和X²独立代表单键或CH₂。