细胞粘连抑制剂

摘要

式(Ⅰ)的环肽或其盐,其中Xaa₁可从选自Phe、Lys和Arg的L－氨基酸;选自Phe和Met的D－氨基酸,所述L－和D－氨基酸任选在其α－碳或其α－氨基上被C_1－4烷基取代和MeIle中选择;Xaa₂、Xaa₃和Xaa₄分别为Leu、Asp、Val,任选在其α－碳或其α－氨基上被C_1－4烷基取代;X¹可从选自Ala、Phe、Arg、Lys、Trp、hArg(Et)₂、Orn(CHMe₂)、Orn(Me₂)、Lys(CHMe₂)和Arg(Pmc)的D－氨基酸,任选在其α－碳或其α－氨基上被C_1－4烷基取代;式(Ⅱ)化合物;NH(CH₂)₅CO和NH(CH₂)₂S(CH₂)_yCO,其中y为1或2中选择;X²可从选自Ala、Arg、Lys、His、hArg(Et)₂、Orn(CHMe₂)和Orn(Me₂)的D－氨基酸,任选在其α－碳或其α－氨基上被C_1－4烷基取代;NH(CH₂)₂SCH₂CO和NH(CH₂)_xCO,其中x为2或3中选择;Xaa₅和Xaa₆各自独立为选自Ala和Arg的D－氨基酸,任选在其α－碳或其α－氨基上被C_1－4烷基取代;p为0或1;q为0或当p为1时,q为0或1。所述环肽抑制血管细胞粘附分子－1和纤连蛋白与整联蛋白非常后期抗原4(α4β1)的互相作用以及抑制粘膜地址素粘附分子－1(MAdCAM－1)与整联蛋白α4β7的互相作用。它们在例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、哮喘、牛皮癣、炎症性肠疾病和胰岛素依赖性糖尿病中具有治疗作用。

主权项

1．具有下式的环肽或其盐：其中Xaa₁可从选自Phe、Lys和Arg的L-氨基酸；选自Phe和Met 的D-氨基酸，所述L-和D-氨基酸任选在其α-碳或其α-氨基上被C_1-4烷基取代；和MeIle中选择；Xaa₂为Leu，任选在其α-碳或其α-氨基上被C_1-4烷基取代； Xaa₃为Asp，任选在其α-碳或其α-氨基上被C_1-4烷基取代； Xaa₄为Val，任选在其α-碳或其α-氨基上被C_1-4烷基取代； X¹可从选自Ala、Phe、Arg、Lys、Trp、hArg(Et)₂、 Orn(CHMe₂)、Orn(Me₂)、Lys(CHMe₂)和Arg(Pmc)的D-氨基酸，任选 在其α-碳或其α-氨基上被C_1-4烷基取代；NH(CH₂)₅CO和NH(CH₂)₂S(CH₂)_yCO，其中y为1或2中选择；X²可从选自Ala、Arg、Lys、His、hArg(Et)₂、Orn(CHMe₂) 和Orn(Me₂)的D-氨基酸，任选在其α-碳或其α-氨基上被C_1-4烷基取 代；NH(CH₂)₂SCH₂CO和NH(CH₂)_xCO，其中x为2或3中选择； Xaa₅和Xaa₆各自独立为选自Ala和Arg的D-氨基酸，任选在其 α-碳或其α-氨基上被C_1-4烷基取代； p为0或1；q为0或当p为1时，q为0或1； 其前提为当Xaa₁为MeIle,Xaa₂为Leu,Xaa₃为Asp,Xaa₄为Val, p和q均为0， ⅰ)当X¹为D-Ala时，X²不为D-Ala、D-Arg或D-Lys； ⅱ)当X¹为：时，X²不为D-Arg；ⅲ)当X¹为D-Arg时，X²不为D-Ala、D-Arg或D-His； ⅳ)当X¹为D-Orn(CHMe₂)或D-Arg(Pmc)时，X²不为D-Ala； ⅴ)当X¹为D-Lys时，X²不为D-Ala或D-Lys；和 ⅵ)当X¹为D-Phe或D-Trp时，X²不为D-Lys或D-Arg。