亲脂组分和血管活性肠肽片段的缀合物

摘要

本发明涉及具有3－12个氨基酸残基的肽和亲脂部分(它们位于肽的N－或C－端)的新缀合物。本发明进一步涉及包含所说新缀合物的药物组合物,其能用于治疗男性阳痿或治疗神经变性疾病。

主权项

1．一种偶联了亲脂组分的肽缀合物，其中所说的肽至少具有3个且至多 具有12个氨基酸残基，所说的缀合物选自下式： (ⅰ)R₁-X₁-X₁′-X₁″-X₂-NH-R₂； (ⅱ)R₁-X₃-Ser-X₄-Leu-Asn-NH-R₂；其中 R₁是H或亲脂组分； R₂是H，亲脂组分，被X₃-Ser-X₄-Leu-Asn-NHR₂所取代的亲脂组分或 与X₁-X₁′-X₁″-X₂-NHR₂偶联的由1-3个非荷电氨基酸残基组成的间隔 基团， 其条件是R₁和R₂至少一个是亲脂组分； X₁是共价键，Ala,Val,Ala-Val,Val-Ala,L-Lys,D-Lys,Ala-Lys,Val- Lys,Ala-Val-Lys；Val-Ala-Lys或Orn； X₁′是L-Lys,D-Lys或Orn； X₁″是L-Tyr,D-Tyr,Phe,Trp或对氨基苯丙氨酸的残基； X₄是Ile或Tyr； X₅是疏水脂肪族氨基酸的残基； X₂是X₅,X₅-Asn,X₅-Ser,X₅-Ile,X₅-Tyr,X₅-Leu,X₅-Nle,X₅-D-Ala,X₅-Asn-Ser,X₅-Asn-Ser-Ile,X₅-Asn-Ser-Tyr,X₅-Asn-Ser-Ile-Leu, X₅-Asn-Ser-Tyr-Leu,X₅-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn或 X₅-Asn-Ser-Tyr-Leu-Asn； X₃是共价键，Asn,X₅,X₅-Asn,Tyr-X₅,Tyr-X₅-Asn,Lys-X₅, Lys-X₅-Asn,Lys-Tyr-X₅,Lys-Tyr-X₅-Asn,Lys-Lys-Tyr-X₅, Lys-Lys-Tyr-X₅-Asn,Val-Lys-Lys-Tyr-X₅, Val-Ala-Lys-Lys-Tyr-X₅-Asn,或Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-X₅-Asn； X₆是共价键或Asn,Ser,Ile,Tyr,Leu,Asn-Ser,Asn-Ser-Ile, Asn-Ser-Tyr,Asn-Ser-Ile-Leu,Asn-Ser-Tyr-Leu,Asn-Ser-Ile-Leu- Asn或Asn-Ser-Tyr-Leu-Asn； X₇是共价键或Asn； X₈是共价键，X₅,Tyr,Lys,Tyr-X₅,Lys-X₅,Lys-Tyr-X₅, Lys-Lys-Tyr-X₅,Val-Lys-Lys-Tyr-X₅,Ala-Lys-Lys-Tyr-X₅，或 Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-X₅； Z是-CONH-,-NHCO-,-S-S-,-S(CH₂)_tCO-NH-或-NH-CO(CH₂)_tS-； m当Z是-CONH-,-S-S-,或-S(CH₂)_tCO-NH-)时，m是1或2；当Z 是-NH-CO-或-NH-CO(CH₂)_tS-时，m是2、3或4； n当Z是-NH-CO-,-S-S-，或-NH-CO(CH₂)_tS-时，n是1或2；当Z 是-CONH-或-S(CH₂)_tCO-NH-时；n为2、3或4，并且 t是1或2 其条件是排除缀合物硬脂酰-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu- Asn-NH₂。