嘧啶并[5,4－d]嘧啶,含这种化合物的药物,其用途和其制备方法

摘要

本发明涉及通式Ⅰ的嘧啶并[5,4－d]嘧啶,其互变异构体,立体异构体和盐,尤其是它们与无机或有机的酸或碱所形成的可药用盐,其中R_a－R_c如权利要求1定义的,它们具有有用的药理学特性,尤其是对由酪氨酸激酶引起的信号传导有抑制作用,它们在治疗疾病,尤其是肿瘤中的用途和它们的制备方法。

主权项

1.通式(Ⅰ)的嘧啶并[5,4-d]嘧啶，其互变异构体，其立体异构体和其 盐式中： R_a表示氢原子， R_b表示由相同或不同的R₁-R₃基团取代的苯基，其中：R₁表示氢、氟、氯或溴、三氟甲氧基、甲基、羟甲基、三氟甲基、乙炔 基、硝基、氰基、苯氧基、苯基、苄氧基、苄基、1,1,2,2-四氟乙氧基或甲氧 基， R₂表示氢原子、氨基、甲基氨基或二甲基氨基和 R₃表示氢、氟、氯或溴， 或者R_a和R_b与中间存在的氮原子一起形成1-二氢吲哚基或1,2,3,4-四氢喹啉 -1-基和 R_c表示环戊氧基，其中在3位置上的亚甲基被氧原子或被N-烷基-亚氨基取 代、 环己氧基，其中在4位置上的亚甲基被氧原子或被N-烷基-亚氨基取代、 1-吡咯烷基，该基团在3位置上被氨基、烷基氨基、二烷基氨基或4-羟 基苯基以及必要时还被甲基取代， 1-哌啶基，该基团可以被氨基甲基、烷基氨基甲基、二烷基氨基甲基、 (1-吡咯烷基)甲基、(1-哌啶基)甲基、(1-哌嗪基)甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、 吗啉代甲基、烷基羰基氨基甲基、烷基磺酰基氨基甲基、氰基甲基、氨基羰 基甲基、氨基羰基、(1-哌嗪基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、2-羧基-乙基、 2-烷氧基-羰基-乙基、2-(吗啉代羰基)-乙基、2-氨基-乙基、2-氨基羰基-乙 基、2-烷基氨基羰基-乙基、2-二烷基氨基羰基-乙基、2-(1-吡咯烷基-羰基)- 乙基、羧基-甲氧基、烷氧基羰基-甲氧基、氨基羰基-甲氧基、烷基氨基羰基- 甲氧基、二烷基氨基羰基-甲氧基、吗啉代羰基-甲氧基、(1-吡咯烷基)羰基- 甲氧基、4-哌啶基或1-甲基-4-哌啶基取代， 1-哌啶基，该基团在3或4位置上被氨基取代，必要时还可被一个或两 个甲基取代或被羟基、烷氧基、甲酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、吗啉代 羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、吗啉代、1-吡咯烷基、1-哌啶 基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶 基、2-氧-1-吡咯烷基、4-羟基-1-哌啶基、4-甲基氨基-1-哌啶基、3-氧-1-哌 嗪基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基、N-乙酰基-N-甲基-氨基、N-甲基-N-甲基磺酰 基-氨基、2-氧-1-咪唑烷基或3-甲基-2-氧-1-咪唑烷基取代， 必要时在3或4位置上被氨基、羟基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、 烷氧基羰基氨基或烷基羰基氨基取代的1-氮杂环庚基， 必要时被1或2甲基取代的吗啉代基团， 1-哌嗪基，该基团在4位置上被2-氨基乙基、2-烷基氨基乙基、2-二烷 基氨基乙基、吗啉代羰基或被烷氧基取代的苯基取代， 必要时在4位置上被烷基取代的1-高哌嗪基， 在3位置上被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基或烷氧基羰 基氨基取代的8-氮杂-二环[3.2.1]-8-辛基或 (R₄NR₅)基团，其中 R₄表示氢原子或烷基和 R₅表示氢原子， 被C_5-6环烷基取代的甲基、其中环烷基部分在3或4位置上被氨基、 氨基甲基、烷基氨基甲基或二烷基氨基甲基取代或在环烷基部分的亚甲基被 氧原子、亚氨基、N-烷基-亚氨基、N-烷基羰基-亚氨基、N-烷氧基羰基-亚 氨基、(1-吡咯烷基)羰基亚氨基或吗啉代羰基亚氨基取代， 环己基甲基，该基团在环己基部分的3或4位置上被烷氧基羰基氨基或 苄氧基羰基氨基取代， 4-奎宁环基-甲基， 乙基，该基团被羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基 氨基羰基、(1-吡咯烷基)羰基或吗啉代羰基取代， 乙基，该基团在2位置上被羟基、氨基、氰基或4-氨基-环己基取代，被 4-哌啶基取代，在1位置上被烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代，被环戊基 取代，其中亚甲基被亚氨基或N-烷基-亚氨基取代，被1-哌嗪基取代，在4 位置上可被烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、1-吡咯烷基-羰基或吗啉代羰基取 代，被3-氧-1-哌嗪基取代，在4位置上可被烷基取代，或被2-氧-1-咪唑烷基 取代，在3位置上可被烷基取代， 2,2-二烷氧基-乙基， 被氨基取代的C_3-5烷基，条件是基团R_c上的两个氮原子被至少两个碳 原子彼此隔开， 烷基，该基团被1-哌嗪基羰基取代，在4位置上可被烷基、烷氧基羰基 或烷基羰基取代， 被4-氨基苯基、苯氧基、C_5-6亚烷基亚氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 吗啉代基团、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、1-吡咯烷 基-羰基氨基或吗啉代-羰基氨基取代的C_3-4烷基，条件是基团R_c上的两个 氮原子被至少两个碳原子彼此隔开， 苯基，该基团在4位置上被烷基羰基氨基、(R₈NR₇)-CO-或 (R₈NR₇)-CO-NR₆基团取代，其中 R₆,R₇和R₈可以相同或不同，分别表示氢原子或烷基， 环己基，该基团在4位置上被羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷 氧基羰基氨基、烷基羰基氨基或N-(烷基)-N-烷基羰基氨基，被(R₈NR₇)-CO-NR₆基团，(其中R₆,R₇和R₈的定义如上所述)，被苯甲酰基氨基、苯基磺 酰基氨基、苯基乙酰基氨基或2-苯基丙酰基氨基，被5-6节亚烷基亚氨基 取代，(其中在上述定义的1-哌啶基上，在4位置上的亚甲基被氧原子取代)， 被亚氨基、N-烷基-亚氨基、N-烷基羰基-亚氨基、N-烷氧基羰基亚氨基或 N-烷基磺酰基亚氨基取代，或被3-氧-1-哌嗪基取代，(在4位置上可被烷基 取代)，被氰基、羧基、烷氧基羰基或必要时被一个或两个在亚烷基亚氨基部 分分别有5-6个环原子的C_1-2烷基取代的(亚烷基亚氨基)羰基，(其中在 上述定义的1-哌啶基上，在4位置上的亚甲基被氧或硫原子取代)，被亚硫酰 基、磺酰基、亚氨基、N-炕基-亚氨基、N-炕基羰基-亚氨基、N-烷氧基羰 基亚氨基或N-烷基磺酰基-亚氨基取代，被在亚烷基亚氨基部分分别有5-6 个环原子的(亚烷基亚氨基)-C_1-2-烷基取代，(其中在上述定义的1-哌啶基上， 在4位置上的亚甲基被氧原子取代，)被亚氨基或N-烷基-亚氨基取代，被C_{1 -2}烷基取代，(该基团可被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、1-吡咯烷基羰基、 1-哌啶基-羰基或吗啉代羰基取代)， 环己基，该基团在3位置上被氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代， 环己基，其中在3或4位置上的亚甲基被亚氨基或N-烷基-亚氨基或在4 位置上的亚甲基被氧或硫原子、亚硫酰基、磺酰基、N-甲酰基-亚氨基、N- 氰基-亚氨基、N-烷基羰基-亚氨基、N-烷氧基羰基-亚氨基、N-(2-氨基乙 基)-亚氨基、N-氨基羰基-亚氨基、N-烷基氨基羰基-亚氨基、N-(二烷基氨 基羰基)-亚氨基、N-(吗啉代羰基)-亚氨基或N-(1-吡咯烷基羰基)-亚氨基取 代， 4-氧-环己基、 环戊基，该基团在3位置上被氨基、炕基氨基、二烷基氨基、羧基、烷 氧基-羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、吗啉代羰基或1- 吡咯烷基羰基或在1位置上也可被羟基-C_1-2-烷基取代， 3-吡咯烷基，该基团在1位置上被在亚烷基亚氨基部分分别有5-6个 环原子的(亚烷基亚氨基)羰基取代，其中在上述定义的1-哌啶基上，在4位 置上的亚甲基被氧原子或被亚氨基、N-烷基-亚氨基、N-烷氧基羰基-亚氨基 或N-烷基羰基-亚氨基取代， 在4位置上被氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的苄基， 环庚基，其中在4位置上的亚甲基被亚氨基、N-苄基-亚氨基、N-烷基- 亚氨基、N-烷基羰基-亚氨基、N-烷氧基羰基-亚氨基或N-烷基磺酰基亚氨 基取代，或 3-奎宁环基团， 其中，除非另有说明，上述烷基、亚烷基和烷氧基，各含有1-4个碳 原子， 条件是(ⅰ)如果R_c同时表示在4位置上被氨基或二甲基氨基取代的1- 哌啶基，1-甲基-4-哌啶氧基、反式-4-羟基-环己基氨基、吗啉代基团、N-(4- 羟基-环己基)-N-甲基氨基或四氢糠基氨基，则R_aNR_b基团就不表示(3-氯-4- 氟-苯基)氨基， (ⅱ)如果R_c同时表示必要时在3或4位置上被羟基或在4位置上被氨 基羰基、氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基或甲酰基氨基取代的1-哌啶基， 氨基、C_1-4烷基氨基、顺式-2,5-二甲基吗啉代基团、3-奎宁环基氨基、 2-羟乙基氨基、4-四氢吡喃基氨基、N-(4-羟基环己基)-N-甲基-氨基、4-氧- 环己基氨基或顺式-4-羟基环己基氨基， 必要时在1位置上被甲基、乙酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代的4- 哌啶基氨基， 在4位置上在反式-构形中被羧基、甲氧基羰基、(1-吡咯烷基)羰基、吗 啉代羰基、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、4-叔丁氧基-羰基氨基或羟基取 代的环己基氨基， 则R_aNR_b基团就不表示(3-甲基苯基)氨基， (ⅲ)如果R_c同时表示吗啉代基团，则R_aNR_b基团就不表示苯基氨基、 (3-甲基苯基)氨基、(3-溴苯基)氨基、(3-氯苯基)氨基或(3-氟苯基)氨基， (ⅳ)如果R_c同时表示异丙基氨基，则R_aNR_b基团就不表示(3-氟苯基) 氨基、(3-氯苯基)氨基或(3-溴苯基)氨基，或 (ⅴ)如果R_c同时表示反式-4-羟基-环己基氨基，则R_aNR_b基团就不表 示(3-氟苯基)氨基、(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基、(4-氯-3-硝基苯基)氨基、(4-氨 基-3-硝基苯基)氨基、(4-氨基-3,5-二氯苯基)氨基、(4-氨基-3-氰基苯基)氨基、 (4-氨基-3,5-二溴苯基)氨基、(3,4-二氯苯基)氨基、(3-氯苯基)氨基或(3-溴苯基) 氨基。