取代的嘌呤衍生物、其制备方法、应用以及含有它们的组合物

摘要

本发明涉及右式Ⅰ或Ⅰa化合物,其生理上可接受的盐和其前药,它们的制备,应用以及含有它们的药物制剂;其中X、Y、W、W^a、G和G^a具有权利要求书中定义的含义。式Ⅰ化合物是玻连蛋白受体拮抗剂,可用作例如骨吸收抑制剂并用于治疗骨质疏松症。

主权项

1.式I或Ia化合物，以其所有的立体异构体形式和任何比例的混 合物形式存在，以及生理上可接受的盐和其前药，其中 X是氢、NR⁶R^6’、氟、氯、溴、OR⁶、SR⁶、羟基-(C₁-C₆)烃基- NH、(羟基-(C₁-C₆)烃基)₂N、氨基-(C₁-C₆)烃基-NH、(氨基-(C₁-C₆) 烃基)₂N、羟基-(C₁-C₆)烃基-O、羟基-(C₁-C₆)烃基-S或NH-CO-R⁶； Y是R⁶、氟、氯、溴、氰基、NR⁶R^6’、OR⁶、SR⁶或羟基-(C₁- C₆)烃基-NH； G是下式II基团 -(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴(II)； W是下式III基团 -B-(CR¹R²)_r-A’-(CR¹R²)_s-(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_t-D-E(III)； G^a是下式IIa基团 -(CR¹R²)_r-A’-(CR¹R²)_s-(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_t-D-E(IIa)； W^a是下式IIIa基团 -B-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴(IIIa)； A、A’各自独立地是直接键、-C(O)NR⁵-，-NR⁵C(O)-，-C(O)-， -NR⁵-，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，(C₅-C₁₄)-亚芳基，其中在芳基基团上 有1-5个碳原子可被1-5个杂原子所代替，(C₂-C₄)亚炔基，(C₂-C₄)亚 烯基或3-7元饱和或不饱和环的二价基团，所述环含有一或二个杂原子 并可被基团＝O、＝S或R³一或二取代； R¹、R²各自独立地是氢、氟、氯、氰基、硝基、(C₁-C₁₀)烃基、 (C₃-C₁₄)环烷基、(C₃-C₁₄)环烷基-(C₁-C₈)烃基、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)- 芳基-(C₁-C₈)烃基、R⁶-O-R⁷、R⁶-S(O)_p-R⁷或R⁶R^6’N-R⁷； R³各自独立地是氢、氟、氯、氰基、硝基、(C₁-C₁₈)烃基、(C₃-C₁₄) 环烷基、(C₃-C₁₄)环烷基-(C₁-C₈)烃基、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基- (C₁-C₈)烃基、R⁶-O-R⁷、R⁶R^6’N-R⁷、R⁶-C(O)-O-R⁷、R⁶-C(O)-R⁷、 R⁶-OC(O)-R⁷、R⁶N(R^6’)-C(O)O-R⁷、R⁶S(O)_p-N(R⁵)R⁷、 R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷、R⁶C(O)N(R⁵)R⁷、R⁶N(R^6’)-C(O)N(R⁵)R⁷、 R⁶N(R^6’)S(O)_pN(R⁵)R⁷、R⁶S(O)_pR⁷、R⁶SC(O)N(R⁵)R⁷、R⁶N(R^6’)-C(O)-R⁷或R⁶N(R^6’)-S(O)_pR⁷，其中的烃基可以是一元不饱和或多元不 饱和的，并且其中的烃基和芳基还可被下述基团一或多元取代：氟、 氯、溴、氰基、R⁶R^6’N-R⁷、硝基、R⁶-OC(O)-R⁷、R⁶-C(O)-R⁷、 R⁶N(R^6’)-C(O)-R⁷、R⁶N(R^6’)-S(O)_pR⁷、R⁶或R⁶-O-R⁷； R⁴是C(O)R⁸、C(S)R⁸、S(O)_pR⁸、P(O)R⁸R^8’或4-8元饱和或不 饱和杂环基，该杂环基团含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂 原子； R⁵各自独立地是氢、(C₁-C₁₀)烃基、(C₃-C₁₄)环烷基、(C₃-C₁₄)环烷 基-(C₁-C₈)烃基、(C₅-C₁₄)-芳基或(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)烃基； R⁶、R^6’各自独立地是氢、(C₁-C₁₈)烃基、(C₃-C₁₄)环烷基、(C₃-C₁₄) 环烷基-(C₁-C₈)烃基、其中有1-5个碳原子可被例如N、O、S的杂原 子代替的(C₅-C₁₄)-芳基，或(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)烃基，其中的芳基部 分的1-5个碳原子可被例如N、O、S的杂原子代替，或者是R⁶和 R^6’与它们所连接的原子一起形成环系，特别是形成4-8元的环系，该 环系还可选择地含有另外的选自N、O、S的杂原子，并且可以是饱 和或不饱和的； R⁷各自独立地是(C₁-C₄)亚烃基或是直接键； R⁸、R^8’各自独立地是羟基、(C₁-C₈)烃氧基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁- C₈)烃氧基、(C₅-C₁₄)-芳氧基、(C₁-C₈)烃基羰氧基-(C₁-C₄)烃氧基、 (C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)烃基羰氧基-(C₁-C₈)烃氧基、NR⁶R^6’、(二((C₁-C₈) 烃基)氨基)羰基甲氧基、二(C₅-C₁₄)-芳基(C₁-C₈)-烷基-氨基 羰基甲氧基、(C₅-C₁₄)-芳基氨基、氨基酸的基团、N-((C₁-C₄) 烃基)哌啶-4-基氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、1，3-噻唑-2-基甲氧基、 3-吡啶甲氧基、2-(二((C₁-C₄)烃基)氨基)乙氧基或基团 Q^-(CH₃)₃N⁺-CH₂-CH₂-O-，其中Q^-是生理上可接受的阴离子； B是-O-，-S-，-NR⁵，-NR⁵C(O)-，-C(O)NR⁵-，直接键或3-7元 饱和或不饱和环的二价基团，该环可含有1或2个杂原子，并且可由 ＝O、＝S和R³一或二取代； D是直接键、-NR⁶-、-C(O)NR⁶-、NR⁶-C(O)-、、-S(O)u-NR⁶-、 -NR⁶-C(O)NR⁶-、-NR⁶-C(S)NR⁶、-NR⁶-S(O)_u-NR⁶-、-NR⁶-C(O)O-、 -NR⁶-N＝CR⁶-、NR⁶S(O)_u-、-(C₅-C₁₄)-芳基-CO-、-(C₅-C₁₄)-芳基 -S(O)_u-、-N＝CR⁶、-R⁶C＝N-或-R⁶C＝N-NR⁶，其中用D表示的二价基 团通过右侧的游离键键连子基团E； E是氢、R⁶C(＝NR⁶)-NR⁶-、R⁶R^6’N-C(＝NR⁶)-、 R⁶R^6’N-C(＝NR⁶)-NR⁶-，或4-11元的单环或多环，芳环或非芳环系的基团，该 环系可选择地含有1，2，3或4个选自N、O、S的杂原子，并且 可选择性的被R³、R⁵、＝O、＝S和R⁶R^6’N-C(＝NR⁶)-基团一、二或三 取代； n是0，1，2，3，4或5； m是0，1，2，3，4或5； i是0或1； p各自独立地是0，1或2； q是0，1或2； r是0，1，2，3，4，5或6； s是0，1，2，3，4或5； t是0，1，2，3，4或5； k是0或1； u是1或2； v是0，1，2或3； 其中，也可以用3-脱氮嘌呤结构、7-脱氮嘌呤结构或7-脱氮-8-氮 杂嘌呤的结构代替式I和Ia中的嘌呤结构。