芳族化合物和含有它们的药物组合物

摘要

本发明涉及式Ⅰ化合物和其化学上可能的－NR²的N－氧化物;化学上可能的含硫环的S－氧化物;以及它们的可药用盐或可在体内水解的酯或酰胺,其中:A为任选取代的环系,条件是－CH(R³)N(R²)B－R¹和－OD基团在环碳原子上的位置彼此成1,2关系,而且位于－OD连接基邻位(相对于－CHR³NR²－连接基则因此处于3位)的环原子则未被取代;B为任选取代的环系;R¹在B环上的位置与－CH(R³)N(R²)－连接基处于1,3或1,4－关系,并且其定义见说明书中所述;R²为氢;C_1－6烷基,该基团可任选地被羟基,氰基或三氟甲基取代;C_2－6链烯基(条件是双键不位于1－位上);C_2－6炔基(条件是三键不位于1－位上);苯基－C_1－3烷基或吡啶基－C_1－3烷基;R³为氢,甲基或乙基;D为氢,任选取代的5—7元含有一个双键的碳环,被任选取代的5—7元含有一个双键的碳环取代的C_1－3烷基,或者D为式－(CH₂)_nCH(R⁴)C(R⁵)=C(R⁶)R⁷基团;其中不包括下述化合物:4－[5－羧基－2－羟基苄基氨基]苯甲酸,4－[2,5－二羟基苄基氨基]苯甲酸,5－[2－羟基苄基氨基]－2－羟基苯甲酸,3－[2,5－二羟基苄基氨基]苯甲酸,4－[2,5－二羟基苄基氨基]苯甲酰胺,3－[2－羟基苄基氨基]苯甲酸,4－[2,5－二羟基苄基氨基]－2－羟基苯甲酸,4－[2－羟基苄基氨基]－2－羟基苯甲酸和4－[2－羟基苄基氨基]苯甲酸。本发明还涉及它们的制备,制备它们的中间体,它们作为治疗剂的应用以及含有它们的药物组合物。

主权项

1.式I化合物或其化学上可能的-NR²的N-氧化物；或化学上可能的 含硫环的S-氧化物；或它们的可药用盐或可在体内水解的酯或酰胺：其中： A为任选取代的下述基团：苯基，萘基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧 啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基或具有至少两个相邻环碳原子的噻二唑基； 其条件是，-CH(R³)N(R²)B-R¹和-OD基团在环碳原子上的位置彼此处于 1，2关系，而且位于-OD连接基邻位(相对于-CHR³NR²-连接基则因此 处于3位)的环原子则未被取代； B为任选取代的下述基团：苯基，吡啶基，噻唑基，噁唑基，噻吩基， 噻二唑基，咪唑基，吡嗪基，哒嗪基或嘧啶基； R¹在B环上的位置与-CH(R³)N(R²)-连接基处于1，3或1，4-关系， 并且为羧基，羧基-C₁-C₃烷基，四唑基，四唑基-C₁-C₃烷基，特窗 酸，异羟肟酸，磺酸，或者R¹为式-CONR^aR^a1基团，其中R^a为氢或C₁- C₆烷基，以及R^a1为氢，C₁-C₆烷基(被卤素，氨基，C_1-4烷基氨基， 二-C_1-4烷基氨基，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基羰基任选取代)，C_2-6链烯基(条件是双键不在1-位上)， C_2-6炔基(条件是三键不在1位上)，羧基苯基，5-或6-元杂环基- C_1-3烷基，5-或6-元杂芳基-C_1-3烷基，5-或6-元杂环基，或 5-或6-元杂芳基，或者R^a和R^a1与它们所连接的酰胺氮(NR^aR^a1)一起形 成氨基酸残基或其酯；或者R¹为式-CONHSO₂R^b基团，其中R^b为C_1-6烷基(被卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，C_1-4烷基氨基，二-C_1-4烷基氨基，三氟甲基，C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基羰基任选取代)，C_2-6链烯基(条件是双键不在1-位上)，C_2-6炔基(条件是三键不在1 位上)，5-或6-元杂环基-C_1-3烷基，5-或6-元杂芳基-C_1-3烷基，苯基C_1-3烷基，5-或6-元杂环基，5-或6-元杂芳基或苯基； 其中R^a1中的任一杂环基或杂芳基任选地被卤素，羟基，硝基，氰基， 三氟甲基，C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基羰基取代，且R^b中的任一苯基， 杂环基或杂芳基均任选地被下述基团取代：卤素，三氟甲基，硝基，羟基， 氨基，氰基，C_1-6烷氧基，S(O)_pC_1-6烷基(p为0，1或2)，C_1-6烷基 氨基甲酰基，C_1-4烷基氨基甲酰基，二(C_1-4烷基)氨基甲酰基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_1-4烷氧基羰基氨基，C_1-4烷酰基氨基，C_1-4烷酰基(N-C_1-4烷基)氨基，C_1-4烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨 基磺酰基，C_1-4烷基氨基磺酰基，二(C_1-4烷基)氨基磺酰基，C_1-4烷氧基羰基，C_1-4烷酰氧基，C_1-6烷酰基，甲酰基-C_1-4烷基，羟基 亚氨基-C_1-6烷基，C_1-4烷氧基亚氨基-C_1-6烷基或C_1-6烷基氨基 甲酰基氨基；或者R¹为式-SO₂N(R^c)R^c1基团，其中R^c为氢或C_1-4烷基， 而R^c1为氢或C_1-4烷基；或者R¹为式(IA)，(IB)或(IC)基团：其中X为CH或氮，Y为氧或硫，Y’为氧或NR^d，以及Z为CH₂，NR^d或氧，其条件是环氧原子数不超过1个，而且至少有两个环杂原子，并且 其中的R^d为氢或C_1-4烷基； R²为氢；C_1-6烷基，该基团可任选地被羟基，氰基或三氟甲基取代； C_2-6链烯基(条件是双键不位于1-位上)；C_2-6炔基(条件是三键不 位于1-位上)；苯基-C_1-3烷基或吡啶基-C_1-3烷基； R³为氢，甲基或乙基； D为氢，任选取代的5-7元含有一个双键的碳环，被任选取代的5- 7元含有一个双键的碳环取代的C^1-3烷基，或者D为式 -(CH₂)_nCH(R⁴)C(R⁵)＝C(R⁶)R⁷基团，其中 R⁴为氢，甲基或乙基； R⁵为氢，甲基，溴，氯，氟或三氟甲基； R⁶为氢，C_1-4烷基，溴，氯，氟或三氟甲基； R⁷为氢，C_1-4烷基，溴，氯，氟或三氟甲基； n为0或1； 其中不包括下述化合物：4-[5-羧基-2-羟基苄基氨基]苯甲酸，4 -[2，5-二羟基苄基氨基]苯甲酸，5-[2-羟基苄基氨基]-2-羟基苯 甲酸，3-[2，5-二羟基苄基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羟基苄基氨 基]苯甲酰胺，3-[2-羟基苄基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羟基苄基氨 基]-2-羟基苯甲酸，4-[2-羟基苄基氨基]-2-羟基苯甲酸和4-[2 -羟基苄基氨基]苯甲酸。