具有邻位络合官能度的螯合剂及其复合物的制备方法

摘要

本文公开了具有邻位络合官能度的官能化胺螯合剂的制备方法，该螯合剂与稀土金属离子形成复合物。该复合物可以以共价键与抗体或抗体片段连接，并用于治疗和／或诊断目的。另外，在组合中可使用某些螯合剂—放射性核素复合物用作钙化瘤和／或缓解骨痛的治疗剂和／或诊断剂。

主权项

1.制备式(I)所示具有邻位络合官能度的双官能度螯合剂或其药物上可接受的盐的方法，式(I)为：式中，Z是能以共价键与抗体片段或合成连接体相连的氨基、硫代异氰酸基、脲氨基、硫代脲氨基、羧基、溴代乙酰氨基或马来酰亚胺基，上述合成连接体不应妨碍Z与放射性核素形成复合物，同时还可以连接在抗体或抗体片段上，X是氢，C₁₃烷基或CR₃R₄COOH；R₁，R₂，R₃和R₄各自独立为氢，羟基，CO₂H，或C₁₃烷基；R₅是氢或(CR₁R₂)_nCR₃R₄B；B是线型或支链胺或聚亚烷基胺，上述胺中至少有一个氨基氢被CR₃R₄COOH基团取代；n是0或1；条件是当n等于0和R₅等于H时，R₃或R₄中的一个基团必须是CO₂H；该方法的特征在于，A)在苛性碱和适宜溶剂的存在下，于20℃(或更低)，由式(A)化合物或其药物上可接受的盐与化合物B及醛或醛的等价前体反应，然后加热并分离所期式I产物，式(A)为：式中，Z的定义如前，X¹是氢；R₅是氢或(CR₁R₂)_nCR₃R₄T，式中R₁，R₂，R₃和R₄各自独立为氢，羟基，CO₂H或C₁₃烷基，n是0或1，T代表线型或支链胺或聚亚烷基胺，其中至少有一个氨基氢被CR₃R₄CO₂H基团取代；在化合物B中，B代表线型或支链胺或聚亚烷基胺，其中至少存有一个氨基氢；B)在pH9(或更高)，在苛性碱存在下，于20℃(或更低)，由步骤(A)所得产物与卤代(CR₁R₂)_nCR₃R₄酸反应，得到式I化合物，其中，R₁，R₂，R₃和R₄中至少有一个是CO₂H；C)用NaOH/H₂O，将式中Z是NHC(O)CH₃的步骤(B)产物水解，得到式中Z是NH₂的式I产物；D)在苛性碱中，在pH9(或更高)，于20℃(或更低)，由步骤(A)所得产物与乙醇腈反应，然后用HCl/H₂O使氰基水解，得到式中R₁，R₂，R₃和R₄中至少有一个是CO₂H的式I产物；E)用DCl/D₂O，通过加热，使式中Z是NHC(O)CH₃的步骤(A)产物水解，得到式中Z是NH₂′的式I产物；或F)由式中Z是NH₂的，从步骤(A)至(E)中任一步骤所得产物与二氯硫化碳反应，得到式中Z是硫代异氰酸基的式I产物。